[发明专利]一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺

说明书

本发明公开了一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺，属于医疗器械领域。一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，所述栓塞微球由水相和油相制成，水相和油相的体积比为1％～30％，制法为：步骤1.配制反向悬浮聚合油相；步骤2.配制反相悬浮聚合体系水相；步骤3.反向悬浮聚合。本发明的优点是：该栓塞微球具有优异的可压缩性和弹性，能够顺利通过内径小于微球自身尺寸的微导管，可压缩性大于微球直径的60％，且在压缩后迅速回弹恢复球形形态；微球亲水性能强，具有良好的膨胀能力和快速吸附载药能力，载药容量高。制备工艺简单，通过一次聚合反应即可完成，无需先接枝改性再聚合反应。

技术领域

本发明涉及一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺，属于医疗器械领域。

背景技术

经导管动脉化学栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization，简称TACE) 是指通过导丝将微导管选择性或者超选择性的插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞材料，使靶动脉血管闭塞，阻断肿瘤组织的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，达到抑制肿瘤细胞生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。TACE手术模式因其在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤等疾病方面取得良好的临床效果，得到了越来越广泛的关注和应用。 TACE栓塞治疗的关键是选择合适的栓塞材料，自TACE栓塞治疗技术被提出30年来，目前市场上可供选择的栓塞材料主要分为液体栓塞材料和固体栓塞材料，其中液体栓塞材料因其流动性导致栓赛不稳定，与化疗药物组合栓塞时不能起到缓释作用等缺点，已越来越多的被固体栓塞材料所替代。

固体栓塞材料作为临床上常用的栓塞剂，其产品发展经历了如下演变：第一代为形状不规则的明胶海绵、聚乙烯醇(PVA)颗粒，由于其形状不规则，临床使用存在容易聚集，推注困难，对血管的栓塞不够彻底的缺点；第二代为尺寸均匀的球形空白微球，如聚乙烯醇空白微球、海藻酸钠微球等，该类栓塞微球形状规则，粒径均匀，解决了第一代微球的容易聚集，推注困难的缺点，同时可以适应血管的形状，对血管进行彻底的栓塞；第三代栓塞材料为可载药栓塞微球，不仅具有形状规则、粒径均匀的特点，而且具有压缩弹性好，可载化疗药物的特点，能够通过尺寸小于微球直径的微导管到达更深的肿瘤血管部位，更准确的栓塞，同时可以缓慢释放化疗药物，起到靶向给药的作用。

已授权专利CN201510204195涉及一种同步固化制备聚乙烯醇微球的方法。该方法是在微米级通道中，以聚乙烯醇水溶液、交联剂水溶液和催化剂水溶液的混合流体作为离散相流体，以与水不互溶的有机溶剂作为连续相流体，通过连续相流体的剪切挤压力与流体界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的液滴，液滴通过同步交联固化为固体颗粒，经洗涤干燥后得到聚乙烯醇微球。该发明可以制备出粒径均一、尺寸可控、球形度好的聚乙醇微球，该微球存在的缺点是不具备载药能力，单一依靠聚乙烯醇的交联作用，且交联度固定，导致微球压缩弹性和亲水性能较差。

目前已上市栓塞微球主要是以聚乙烯醇高分子材料作为微球主体材料，通过对聚乙烯醇进行改性，在其分子链上接枝带有双键的高分子单体，通过高分子单体与带有离子官能团的单体进行聚合和交联，形成带电荷的栓塞微球，从而实现可载药功能。这种栓塞微球具有一定的载药能力和压缩弹性，但由于其交联是通过聚乙烯醇接枝带离子官能团的单体聚合实现的，当聚乙烯醇接枝单体越多时，微球包含离子官能团会越多，其载药能力会越强，但同时聚乙烯醇微球的交联度会越高，微球的可压缩弹性会越差，而且微球的膨胀性能和载药速度也会越差，这种相互制约限制了栓塞微球的载药性能和压缩弹性的最优化，因此，为实现具有更理想性能的栓塞材料，需要有新的合成方法和微球结构特点来突破这种相互制约的模式。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种简单、通过一次聚合反应即可完成的梯度交联高弹性栓塞微球的制备工艺。

本发明的第二个目的在于提供一种采用上述工艺制备的亲水性强，吸水膨胀性能好，载药速度快、压缩性优于现有产品的梯度交联高弹性栓塞微球。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：