[发明专利]一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和制药应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和制药应用。本发明通过乳化、减压蒸馏、冷冻干燥技术制备普罗布考干乳剂组合物。组合物中，亲水乳化剂的总质量占总处方量的4.5％～4.9％。亲脂乳化剂的总质量占总处方量的6.23％～11.72％，冷冻干燥保护剂的总质量占总处方量的71.9％～78.6％。普罗布考的质量占总处方量的10.2％～10.9％。亲水乳化剂中，泊洛沙姆407、明胶、硬脂酸聚烃氧(40)酯的质量比为16.7∶3.3∶1。冷冻干燥保护剂中，甘露醇、蔗糖的质量比为1∶1。所得组合物，加速稳定性试验3个月，样品是稳定的，相对于普罗布考片的大鼠体内生物利用度最高可达228.11％，预防和治疗大鼠动脉粥样硬化作用较普罗布考片明显增强。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和制药应用。

背景技术

近些年，我国急性心肌梗死发病率为万分之五，每年有100万以上患者死于该病；脑梗发病率为万分之十三，致残及死亡率，城市为万分之十一点五左右，农村为万分之十左右。目前临床上解决心脑血管急性梗塞的方法有：药物溶栓法、抗凝血法和支架置入等外科介入治疗法。这些方法挽救了不少生命，但其副作用也很明显。溶栓治疗药虽已发展到第四代，但共同缺点是均为单一纤溶作用的药物，没有从消除脂肪斑块方面全面解决血栓问题，且都具有出血副作用，不少患者在溶栓过程中因血栓小块再梗阻或出血而死。抗凝血药物的出血副作用也往往造成严重临床事件。而介入治疗本身就对血管及其内皮具有创伤性，对患者造成的伤痛、异物感、再狭窄、造影剂肾损害甚至手术失败而致死等副作用也是显而易见的。

药物治疗方面，临床上注重斑块稳定、防治血栓形成等手段在心脑血管病事件控制方面有一定获益。口服药大致有：他汀类、抗凝血药如氯吡格雷和阿司匹林、消栓通络胶囊、通心络胶囊、血府逐瘀制剂等。注射剂有：血栓通(三七总甙)、丹参多酚酸盐、纤溶酶类等。但迄今仍无明显消退脂肪斑块且安全可靠的药物用于临床，不能从根本上解决心脑血管梗阻问题。临床用药发展至今，药物能否预防和根本消退已形成的动脉粥样硬化斑块而防止心脑血管梗阻，明显减少心脑血管事件，减少或代替纤溶法溶栓和支架植入等介入手段？

普罗布考原料及其片剂，原研厂家为美国Marion Merrell Dow公司，上世纪七十年代上市，后在英、日、法、德、加拿大、澳大利亚、奥地利、意大利、南非、西班牙、瑞典等国相继生产使用[Martindale：The Extra Pharmacopoeia，32th ed，1999；p1277-1278]。但Marion Merrell Dow合并为Hoechst Marion Roussel(HMR)公司后，于1995年将该药撤出美国市场，并将该品种的工艺及生产线卖给日本第一制药公司。HMR告诉Scrip，从美国市场撤出普罗布考是商业原因，即，其销售额不令人满意，且因新药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的竞争，该药销售额还在下降。撤出普罗布考之时，HMR已与Sandoz成功合作，在美国上市了一个羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂药物，Lescol(氟伐他汀)。美国FDA对该药撤出市场的原因无解释，未见该品在其他国家撤出市场的报道。该药上市后，初期用药较好，后因大量同类药开发上市，尤其是他汀类的上市，使其受到冷落。普罗布考的销售额无法与他汀类比较，但已知，在中国和日本仍呈逐年缓慢递增趋势。

在国内，普罗布考及其片剂，是本专利发明人供职于原军队药企时，1996年，首次仿研美国品种并报批成功的降胆固醇化学合成药。收载本品的药典有，美国药典22版(1990年版)、23版(1995年版)、24版至40版(2000年版至2017年版)；中国药典2000年版、2005年版、2010年版和2015年版；日本药典17版(2016年版，还收载有颗粒剂)；马丁代尔药物大全从27版(1977年版)至35版(最新版)一直收载其原料及片剂。这些国家及机构此前此后版本的药典及药物大全收载情况，本公司未知。