[发明专利]一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种非布索坦‑吲哚美辛的共无定形物及其制备方法；它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。我们研究发现，将非布索坦与吲哚美辛制备成一种共无定形物后，两个药物的溶出速率与原料药相比，有明显的提高，并且两个药物有协同释放的特征，具备较好的应用前景。这种联合用药的方式为以后的制剂研究提供了新思路。

技术领域

本发明医药技术领域，具体而言，涉及一种非布索坦-吲哚美辛共无定形固体分散体及其制备方法。

背景技术

非布索坦(Febuxostat),是临床上常用的抗痛风药物，对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。但抗高尿酸血症治疗期间尿酸浓度的快速降低极有可能导致通风的急性发作，临床上建议使用非甾体类抗炎药，用于协同治疗痛风和缓解痛风急性发作的疼痛。根据生物药剂学分类系统，非布索坦属于BCSⅡ类药物，具有低溶解度，高渗透性的特点，生物利用度低。

吲哚美辛(Indomethacin)，是一种经典非甾体抗炎药物，具有解热、缓解炎性疼痛的作用。与非布索坦一样，同属于BCSⅡ类药物。可用于缓解痛风急性发作的疼痛。

发明内容

本发明的目的是提供一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，它能提高两个药物的溶出速率，发挥二者的协同作用，提高疗效和患者的顺应性。

本发明的另一个目的是提供一种上述非布索坦-吲哚美辛的共无定形物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物，它由非布索坦与吲哚美辛按摩尔比为1：0.5～2的比例结合形成，使用Cu-K_α辐射，以度2θ表示的粉末X射线衍射光谱没有尖锐的衍射峰。

我们发现，非布索坦(简称FEB)与吲哚美辛(简称IND)在摩尔比为1：0.5～2的比例下都能结合形成共无定形物。在一种优选方案中，非布索坦与吲哚美辛的摩尔比分别为2：1、1：1或1：2，在该比例下所获得的共无定形物的玻璃化转变温度分别为52.77℃、50.11℃或38.48℃。

本发明的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物的制备方法为：非布索坦与吲哚美辛按比例混合后通过研磨法、喷雾干燥或热熔融挤出法制备共无定形物。

在一种优选方案中，可采用研磨法，具体为：将非布索坦和吲哚美辛按比例混合后，用机械研磨的方式持续研磨，不断破坏药物的晶体结构，直至形成共无定形态。

研磨法中的机械研磨包括但不仅限于冷冻研磨，在一种优选方案中，研磨在液氮环境或-205℃～-190℃下进行。

优选的，研磨法中的研磨频率为5～10Hz，研磨时间为10-60min。

在一种更优选的方案中，研磨法为：将非布索坦和吲哚美辛按比例混合后，加入到冷冻研磨装置的容器中，在液氮的环境中进行研磨，研磨5～15个循环，每个循环包括研磨2分钟，冷却2分钟。

本发明还包括一种药物组合物，它包含上述的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物和药学上可接受的载体。

本发明的非布索坦-吲哚美辛的共无定形物可以应用在制备抗痛风药物或制剂方面。

为了更好地理解本发明的实质，下面分别以以下几个实验来评价本发明。

(1)粉末X射线衍射分析研磨过程中药物组合物中的物质状态。

采用粉末X射线衍射分析方法(PXRD分析条件为Cu Kα辐射；波长：高压强度：40KV；扫描范围：3-40°)分别对研磨不同时间的药物组合物进行分析。