[发明专利]一种稳定均匀气体微球冻干超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医疗助剂技术领域，具体涉及一种稳定均匀气体微球冻干超声造影剂及其制备方法。本发明提供的稳定均匀气体微球冻干超声造影剂及其制备方法解决目前商业生产工艺中无法产业化放大的问题，通过控制微球制备阶段的气体和液体流速比，使制备的微球粒径分布合理，2‑7μm的微球百分比能达到77％以上，不需要额外增加制备微球半成品，分离，筛选，检测和调整等工艺步骤，大大降低了工艺成本，提高了产品收率，使其更适合工业化生产。同时本发明采用制微球和灌装连续生产不间断的工艺，从制微球到灌装间隔时间短，确保了制备的微球在粒径分布发生变化前得到迅速灌装，使最终产品中的微球保持了冻干前的粒径分布，确保了产品质量。

技术领域

本发明涉及医疗助剂技术领域，具体涉及一种稳定均匀气体微球冻干超声造影剂及其制备方法。

背景技术

超声造影技术能够准确、迅速、清晰反应出身体主要器官病灶，对于辅助治疗起到关键作用，在使用常规显影技术无法清晰判定病灶时，超声造影技术无副作用、直观、价格低廉、可实时显像且可在床边使用等优势。

超声造影原理为：超声波传播至散射体，线度小于入射声波波长的界面时会发生散射，其散射的强弱与散射体的大小、形状及与周边组织的声阻抗差别相关。血液内尽管含有红细胞、白细胞、血小板等有形物质，但其声阻抗差很小，散射很微弱，所以在普通超声仪上无法显示。如果人为地在血液中加入声阻抗与血液截然不同的介质，比如微气泡，则血液内的散射增强，出现云雾状的回声，这就是超声造影的基本原理。

组织声学造影正是利用这一原理，静脉注入超声造影剂，比如含微气泡的溶液作为造影剂随血流灌注进入器官、组织，使器官、组织显影增强，从而为临床诊断提供重要依据。目前，在常规超声心动图及血管超声检查基础上使用超声造影增强技术已经对临床心血管疾病的精确诊断和治疗产生了巨大影响，其中包括：清楚显示心腔内膜边界明显提高了左心室射血分数测量的准确性，能够有助于正确识别心脏解剖结构，提高冠状动脉疾病及急性冠状动脉综合征的诊断准确性，快速鉴别急性胸痛，更为有效地诊断动脉瘤类型及评价术后并发症等。

上述超声造影技术所需的超声造影剂是一类能显著增强超声散射信号的诊断试剂。一般其由不溶气体微泡和包裹微泡的球壁材料构成。通常微泡气体可以是空气、氮气、二氧化碳、氟碳气体、氟硫气体等，而常见的球壁材料则有白蛋白、表面活性剂、脂质和高分子材料等。球壁材料的主要作用为保护微泡内气体，使其不向外扩散，同时防止相邻微泡间的融合。

理想的超声造影剂应当具备均匀稳定的特点。一方面，人体毛细血管平均内径小于8μm，过大的造影剂微球无法在毛细血管内自由流动而干扰血液流动，而过小的微球则超声反射能力较差，导致超声影像不清晰，故微球直径应控制在一定的范围内。另一方面，造影剂微球需具备一定的稳定性，使其能够顺利商业化生产、运输与保存。同时，其也应该保证在注射至人体内后，在较长的体内循环时间中能耐受住人体动脉压力(约250mmHg)而不被破坏，以完成各种临床超声诊断。

对于微球类造影产品，其微球粒径比例范围的控制是当前工艺难点。微球在制备后会迅速分层，如不采取措施无法得到均匀稳定的产品。目前常用的方法是通过各种分离过大或过小微球的方式，例如中国专利申请CN1194161A公开的一种微球制备方法，就是通过静置分层去除泡沫及过大微球，得到半成品微球制品，对半成品进行检测控制并且调整至符合要求后混匀分装。该制备方法微球粒径分布太宽，需要增加工序进行微球筛选，并且由于不能实现连续生产，且不同批的工艺难以控制以保持一致，故成品的批间差异大。

综上所述，目前制微球工艺过程中存在的问题为：1)微球粒径分布太宽，需要增加工序进行微球筛选，并且温度下降影响药液的流动性，后续分装装量难以控制。2)由于制备所得微球为液包气的状态，性状不稳定，如果通过物理手段将不同粒径的微球分离，微球容易被不同程度地破坏。3)在去除泡沫及过大微球时会损失掉部分药液，影响收得率，不利于工业化生产。4)由于不能实现连续生产，且不同批的工艺难以控制以保持一致，故成品的批间差异大，无法符合注射剂药品的质量要求。

发明内容