[发明专利]一种具有肿瘤靶向性的前体药物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种具有肿瘤靶向性的前体药物，其特征在于：该化合物具有如式

(I)所示的结构：

GEM-FA

(I)

其中，GEM为吉西他滨；FA为叶酸或叶酸类似物；FA以酰胺键与GEM偶联。

2.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向性的前体药物，其特征在于：所述叶酸类似物为5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、甲氨蝶呤或5,10-亚甲基四氢叶酸。

3.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向性的前体药物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

取叶酸溶于a溶剂中，在脱水剂N,N'-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，以及催化剂对二甲氨基吡啶作用下，0℃搅拌反应1～6h；然后滴加入溶于a溶剂中的吉西他滨，叶酸和吉西他滨的摩尔比为1：1～3；从冰浴中升高温度至室温，避光搅拌过夜；过滤除副产物，滤液浓缩，冰乙醚或异丙醇重结晶，层析或制备液相纯化，冻干即得具有肿瘤靶向性的前体药物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述a溶剂为CH₂Cl₂、TEA、DMSO和DMF中的一种以上；所述搅拌反应的时间为3h；所述室温为25℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述叶酸、脱水剂和催化剂的摩尔比为1:1:1～1:50:50。

6.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向性的前体药物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：取叶酸的活性酯或叶酸类似物的活性酯溶解于无水DMSO/TEA中，加入与活性酯等摩尔的吉西他滨，无水条件下反应过夜，真空冻干分离或色谱纯化，即得具有肿瘤靶向性的前体药物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述无水DMSO/TEA中DMSO和TEA的体积比为2:1。

8.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向性的前体药物或其药学上可接受的盐及其组合物在制备治疗癌症药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述治疗癌症药物中含有治疗有效量的具有肿瘤靶向性的前体药物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述治疗癌症药物为口服剂型或非肠道药物注射剂剂型，所述口服剂型为口服固体、胶囊和液体制剂。