[发明专利]一种具有肿瘤靶向性的前体药物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于靶向药物治疗领域，公开了一种具有肿瘤靶向性的前体药物及其制备方法和用途。该药物结构式为GEM‑FA，GEM为吉西他滨，FA为叶酸或其类似物，GEM和FA通过酰胺键偶联；其对多种肿瘤细胞具有更好的抑制效果，比原药强3‑5倍，但对正常肝细胞LO2的毒性低约3倍，且该前药的体外细胞转运不依赖于核酸转运载体蛋白的表达，有助于降低吉西他滨的耐药性发生。与原型相比，前体药物GEM‑FA在静脉注射后可维持机体内更高的吉西他滨药物浓度AUC和更长的半衰期。该药物具有叶酸受体介导靶向肿瘤细胞的特性，可克服吉西他滨抗癌靶向性低、易脱氨钝化和易耐药性的问题，通过靶向拮抗肿瘤细胞代谢等清除癌细胞的效果。

技术领域

本发明属于靶向药物和药物治疗领域，特别涉及一种具有肿瘤靶向性的前体药物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的一大顽症，现已成为仅次于心血管病的第二大杀手，所以寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物及其系统和研究其作用机理，具有重要意义。

癌症传统治疗手段之化疗，除了具有杀伤癌细胞/组织的作用外，其非靶向选择性会对非癌部位的细胞产生毒副作用，比如骨髓造血细胞，毛囊，口腔、消化道、生殖系统的细胞等；使得化疗药物在临床上的最大耐受用药剂量非常有限，降低了化疗药物对癌症的真实治疗效果和药物经济。

吉西他滨(Gemcitabine,GEM)是一种拮抗核苷酸代谢的核苷类抗肿瘤药物，该类药物体内经细胞内三磷酸化后，通过抑制脱氧核苷三磷酸(dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。吉西他滨进入体内后，被在肝脏、肾脏、血液和其他组织中脱氧胞苷脱氨酶快速而完全代谢，转化为无活性的代谢产物2’-脱氧-2’,2’-二氟尿苷(2'-deoxy-2',2'-difluorouridine)；同时，因肝脏和血液中大量存在的脱氧胞苷脱氨酶的快速脱氨作用，将核苷类药物活性氨基进行酰胺化可延缓药物被快速代谢钝化及降低毒副作用(依诺他滨(Enocitabine)为抗肿瘤作用更强的糖胞苷(Cytarabine)氨基酰化衍生物)；此外，核苷类抗肿瘤药物易发生耐药，虽然其磷酸酯前药能够减少耐药发生(如已经进入临床研究的磷酸酯前药NUC-1031(Slusarczyk M,et al.J Med Chem.2014；57(4):1531-42.)，但磷酸酯前药不能延缓其被脱氧胞苷脱氨酶的代谢，亦不能减少其对非肿瘤组织的毒副作用；吉西他滨磷酸酯前药氨基酰化(WO2015/134334)能够延缓药物被脱氧胞苷脱氨酶的代谢，仍然无法减少药物对非肿瘤组织的毒副作用。

叶酸受体(folate receptor,FR)是一种跨膜糖蛋白，主要有FR-α，-β，-γ三种亚型，分子量较小，对叶酸及类似物有较高的亲和力(Kd＝0.1～10nM)，且具有饱和性、特异性及可逆性等特点。现有研究报道FR在多种癌细胞表面过度表达，如FR-α在超过90％的卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、结肠癌及肺癌中高度表达，而FR-β主要在非上皮来源的恶性肿瘤、粒细胞白血病和胰腺癌及关节炎活性巨噬细胞和肝脏炎症中高表达。FR-γ则在一些造血细胞如恶性白血病中过度表达。在正常组织中高度保守，FR很少表达甚至不表达，且与癌细胞表面的FR不同，呈极性分布，其与水溶液维生素B家族中的叶酸(folate,folic acid,FA)及类似物的亲和力比癌细胞表面的FR结合力弱很多，几乎不结合。FR可以通过介导细胞内吞作用将FA及类似物，或FA缀合物由细胞外转运到细胞内发挥作用，且于FA相对分子质量小、易于修饰和穿透癌细胞、免疫原性低，具有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反应低等优点。这为FR介导的癌组织靶向成像和药物靶向于癌症靶向精准治疗奠定了良好的分子基础。

通过国内外文献和专利检索，尚未发现有叶酸及类似物偶联吉西他滨构建前体药物实现癌症靶向给药方案先例。

发明内容