[发明专利]硅化合物的制造方法

说明书

本发明提供硅化合物的制造方法，属于化学合成领域，包括如下工序：以柠檬酸为原材料进行氧化脱羧反应得到化合物1,3‑丙酮二羧酸；酯化反应得到化合物1,3‑丙酮二羧酸二甲酯；催化加氢还原得到化合物3‑羟基戊二酸二甲酯；醚化反应得到化合物3‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸二甲酯；皂化反应、脱水反应、提纯得到化合物3‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐；其中，催化加氢反应用催化剂为用沉淀还原法制得的Cu/ZnO/Al₂O₃。本发明对催化加氢的催化剂进行优化，使得加氢还原反应中，Cu催化剂的加氢活性显著提高，选择性增加，减少了副产物的产生；使用混合溶剂进行重结晶，产物收率和纯度显著提高。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及硅化合物的制造方法。

背景技术

HMG-CoA还原酶是体内胆固醇合成酶系中的限速酶。在肝脏中，该还原酶将HMG-CoA 转变成甲轻戊酸,该化合物为胆固醇合成的前体物质，该步骤为胆固醇合成的限速步骤。他汀类药物与HMG-CoA具有相似的结构，能够与HMG-CoA还原酶结合，且其亲和力较之HMG-CoA高出数千倍，所以它对HMG-CoA还原酶有较强的竞争抑制作用。通过对HMG-CoA 还原酶的抑制，他汀类药物可以减少胆固醇的生成，降低细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白受体合成和数量的增加，从而增加低密度脂蛋白的消除。他汀类药物及其中间体主要是通过化学法合成的，常见的有手性试剂法和催化剂法。研究发现他汀类药物的侧链的β-羟基酸是活性基团，其他部位起辅助作用，该化合物由活性基团β-羟基酸侧链和带氟苯基的不同主环组成。3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐是合成这些侧链，特别是瑞舒伐他汀和匹伐他汀的重要起始原料。

近几年来，人们一直在努力寻找和发展合成他汀类药物及其中间体的新方法和新工艺，并已取得了初步进展。现有技术如授权公告号为CN 101381356B的中国发明专利，公开了一种辛伐他汀的制备方法，其方法是：a、洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；b、保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚；c、对洛伐他汀酰胺二(三甲基) 硅醚进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚；d、辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺；e、辛伐他汀酰胺水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐：f、辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。上述方法以四氢呋喃和环己烷的复合溶剂为上保护反应的溶剂，洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚不经碱洗和水洗，可直接进行甲基化反应。甲基化产物经水洗后，保护基团自动脱落，省去了脱保护基反应，产物可直接进行铵盐化反应，简化了辛伐他汀的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硅化合物的制造方法，该方法还原效率高，选择性高，避免脱水反应的发生，副产物少；杂质去除效果较好，产物收率和纯度高。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

硅化合物的制造方法，即3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(Ⅰ)的制造方法，包括如下工序：

S1：以柠檬酸为原材料进行氧化脱羧反应得到化合物1,3-丙酮二羧酸；

S2：酯化反应得到化合物1,3-丙酮二羧酸二甲酯；

S3：催化加氢还原得到化合物3-羟基戊二酸二甲酯；

S4：醚化反应得到化合物3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸二甲酯；

S5：皂化反应、脱水反应、提纯得到化合物3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐；

其中，催化加氢反应用催化剂为用沉淀还原法制得的Cu/ZnO/Al₂O₃。