[发明专利]靶向人源化磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的嵌合抗原受体及其用途在审

专利信息
申请号: 201910511779.6 申请日: 2019-06-13
公开(公告)号: CN112080511A 公开(公告)日: 2020-12-15
发明(设计)人: 王恩秀;汪晨;张海 申请(专利权)人: 南京艾德免疫治疗研究院有限公司
主分类号: C12N15/62 分类号: C12N15/62;C12N15/867;C12N7/01;C12N5/10;C07K19/00;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/02
代理公司: 北京轻创知识产权代理有限公司 11212 代理人: 王新生
地址: 210000 江苏省南京市浦口区江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 靶向 人源化 磷脂酰肌醇 蛋白 聚糖 嵌合 抗原 受体 及其 用途
【说明书】:

发明涉及一种靶向人源化GPC3的嵌合抗原受体及其用途。具体而言,本发明提供一种核酸序列,选自:含有依次连接的人DAP12的编码序列、T2A的编码序列、人源化GPC3单链抗体的编码序列、人TREM1跨膜和胞内区的编码序列。本发明还提供相关的融合蛋白、含所述编码序列的载体,以及所述融合蛋白、编码序列、载体的用途。

技术领域

本发明属于嵌合抗原受体领域,具体涉及靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的嵌合抗原受体及其用途。

背景技术

GPC3是一种GPI结合的硫酸盐蛋白多糖,参与细胞的生长、分化和迁移,GPC3在约75%的肝癌组织中呈高表达,而在相应的正常组织中无表达。GPC3在乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌中也有升高,表明其在多种实体肿瘤癌症类型中存在。GPC3CAR-T细胞在小鼠异种移植模型中具有良好的抗肿瘤作用。在人类试验中,毒性最小,所有患者都能耐受治疗。针对肺癌、胰腺癌和结直肠癌的进一步临床试验正在进行中。。

随着肿瘤免疫学理论和临床技术的发展,嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimericantigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)成为目前最有发展前景的肿瘤免疫疗法之一[Schmitz M,et al.Chimeric antigen receptor-engineered T cellsforimmunotherapy of Cancer.J Biomed Biotechnol,2010,doi:10.1155/2010/956304.]。嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件,CAR能针对所选择的免疫细胞重定向其特异性和反应性,因此赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力,这使得经过CAR改造的T细胞相较与正常T细胞受体(TCR)应答不同,不受MHC限制,具有活化和增殖的能力,因此具有高效的杀伤肿瘤细胞的能力。

嵌合抗原受体(CAR)在T细胞上表达合成蛋白,其将抗体的抗原识别片段(如抗体单链可变区片段)与胞内信号结构域融合。研究发现,以肿瘤特异性单克隆抗体的单链可变区(scFv)取代TCR的α,β链可变区,并将scFv直接和T细胞信号传导结构域连接,形成嵌合抗原受体(CAR)表达于T细胞表面,可通过scFv识别肿瘤特异性抗原,直接产生T细胞的活化信号,促进T细胞活化、增殖,特异性杀伤肿瘤细胞。该过程主要依赖CAR-T细胞表面的scFv对肿瘤抗原的特异性识别,免疫反应的特异性和杀伤性较强。

本发明对构建的靶向GPC3的新型CAR,本发明采用的是人源化GPC3(huGPC3scFv)单链抗体,huGPC3scFv具有高亲和力。huGPC3scFv是靶向GPC3的人源化形式的单克隆抗体,对肿瘤具有治疗和诊断作用。本发明对CAR-T细胞进行了修饰,针对GPC3靶点发挥CAR-T细胞抗肿瘤作用。本发明为临床实验和临床治疗奠定良好的基础。

随着CAR-T细胞治疗经验的积累和不断完善,其在恶性肿瘤中的应用越来越受到各界关注。在此环境下,我们要加快步伐,利用自身已有的工作基础、研发团队、医疗团队申请开展临床试验,推动CAR-T细胞治疗在治疗恶性肿瘤的道路上快速前进。

发明内容

本发明第一方面提供一种核酸序列,所述核酸序列选自:

(1)含有依次连接的人自然杀伤激活受体相关蛋白(DAP12)的编码序列、T2A的编码序列、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3单链抗体的编码序列、人髓样触发受体(TREM1)跨膜和胞内区的编码序列。

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