[发明专利]一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法

权利要求书

1.如式Ⅰ所示化合物2的(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯制备方法，反应历程如式Ⅱ,即：

(1)以化合物4-苯基苯甲酸25为起始原料，与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物26，其中：所述的酰卤化试剂为卤化亚砜、草酰卤、三氯氧磷、五氯化磷、甲磺酰氯、芳基磺酰氯或三氟甲磺酰氯中的任一种；R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种：所述的非质子性溶剂为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚或者甲苯的任一种或者上述溶剂的任意组合；

(2)将化合物26与重氮甲烷的甲基叔丁基醚经微通道反应器发生Wollf重排反应得到化合物27；

(3)将化合物27与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物28，所述的碱性条件是指三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种构成的碱性条件；

(4)将化合物28再与重氮甲烷经微通道反应器发生Wollf重排反应得到氯酮化合物29；

(5)将化合物29在碱性条件下转化得到化合物30，其中：所述的碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐或碱金属乙酸盐或者碱土金属乙酸盐中的任一种；

(6)将化合物30经氨基转移酶酶催化反应高立体选择性得到化合物12；

(7)将化合物12与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到化合物2，所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺中的任一种。

2.如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：

步骤(1)至(5)中：所述酰卤化试剂为氯化亚砜，所述少于六个碳的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种，R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基为氯、乙基碳酸酯基或异丁基碳酸酯基的任一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉的任一种；

步骤(5)中化合物29在碱性条件下在极性溶剂中转化得到化合物30的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，水，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、甲酸钠或醋酸钠中的任一种。

3.根据权利要求1或2所述的用于制备化合物2的制备方法，其特征在于步骤(7)中优选的碱为碳酸钾或者氢氧化钠。

4.根据权利要求3所述的用于制备化 合物2的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和(4)中重排反应为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜，滴完后撤去冷浴，升温至回流反应2小时，冷却至室温得到化合物28的溶液，再将化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。

5.根据权利要求4所述的用于制备体化合物2的制备方法，其特征在于在步骤(5)中所用的碱为氢氧化钠。

6.根据权利要求5所述的用于制备化合物2的制备方法，其特征在于在步骤(7)所用的碱为碳酸钾。