[发明专利]一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种中间体化合物(R)‑叔丁基(1‑((1,1’‑联苯)‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法，其制备方法如式所示。本发明的制备方法步骤简短，提高了反应收率，反应条件温和，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，利用氨基转移酶高效地合成立体专一性的手性胺，更适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，确切讲是一种用于制备沙库比曲中间体(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法。

背景技术

LCZ696是由诺华公司开发的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月7日获FDA批准，开发用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。LCZ696是由沙库比曲(Sacubitril，AHU-377)和缬沙坦(Diovan)组成的复合物，其具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。其中沙库比曲可阻断负责降低血压的两种多肽的作用机制，缬沙坦则可以改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为LCZ696的杰出表现使该药成为过去十年中心脏病学领域取得的最重要的进展之一。同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡，因此其药用前景广阔。

沙库比曲化学名为：4-((2S,3R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(1)，其结构式如式1。(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2)为合成沙

库比曲的关键中间体，其结构见式2中的化合物2。

文献(J.Med.Chem.,1995,38,1689-1700)公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式3)。

式3路线的原料D-酪氨酸为非天然氨基酸，价格较为昂贵；反应过程中用到三氟甲磺酸酐，不仅价格昂贵，而且腐蚀性很强，对生产操作要求较高；Suzuki偶联反应步骤需用到昂贵的钯催化剂。

专利WO2014032627公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式4)。

式4路线通过手性源引入手性中心，虽然路线较短，但格氏反应引发难以控制、后处理操作复杂。Mitsunobu反应用到三苯基膦，其副产物三苯基氧膦不易完全除去。偶氮二甲酸二烷基酯对光、热和震动敏感，存在一定的安全风险。

专利WO2010081410公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式5)

式5路线利用传统的拆分方法进行拆分，路线冗长，收率较低，竞争力弱。

专利WO2013026773公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式6)。

式6路线使用铑催化剂和手性配体催化还原构建手性中心，该催化剂和配体价格昂贵且不易获得，使得化合物2合成成本高，且反应条件苛刻(3.0MPa)，难以实现产业化。

通过分析上述文献所报道的制备沙库比曲中间体(2)的合成路线，以其手性中心的构建方式不同来看主要有三种方法。第一种利用手性源引入。第二种方法利用传统的拆分法。第三种方法通过手性催化剂还原得到。其制备过程中直接使用的中间体不易获得，辅助试剂用量较大或者路线繁琐，不利于以经济的方式制备2。

发明内容