[发明专利]一种无毒甲氨蝶呤前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种无毒甲氨蝶呤前药及其制备方法，包括如下两个步骤：(a)利用4‑(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯和对硝基苯氧甲酰氯为原料，溶于有机溶剂中，在0℃下充分搅拌反应，合成一种能够与甲氨蝶呤可逆性结合活性小分子；(b)将前一步合成的活性小分子、甲氨蝶呤以及三乙胺溶于有机溶剂中，常温、避光情况下充分反应，制成甲氨蝶呤前药。本发明制备的甲氨蝶呤前药本身不具有毒性，但是可以在活性氧(ROS)的作用下发生分解生成甲氨蝶呤，发挥其对病灶部位的作用。本发明制备的甲氨蝶呤前药可用于诸如肿瘤等微环境富含ROS的疾病的治疗，既可以起到治疗效果，又可以避免使用甲氨蝶呤所带来的毒副作用，具有非常理想的疾病治疗效果。

技术领域

本发明公开了一种甲氨蝶呤前药及其制备方法。该甲氨蝶呤前药本身无毒性，在病灶部位分解、还原为甲氨蝶呤，进而发挥其治疗效果。

背景技术

甲氨蝶呤作为一种抗叶酸类药物，在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有良好的治疗效果，也是目前临床治疗治疗药物的一种。其作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制DNA的合成，从而阻断细胞的有丝分裂、抑制细胞增殖。期本身不具有选择性，从而在服用过程会对身体中处于有丝分裂过程中的正常体细胞进行抑制，从而导致一系列毒副作用，这也是限制其临床应用效果的一个主要原因。

对甲氨蝶呤进行化学修饰，使得修饰后的产物本身不具备毒副作用，却能够在病灶部位分解、还原为甲氨蝶呤，并发挥其功效，将大大地避免其毒副作用，提升其治疗效果。

发明内容

发明目的：本发明提供一种无毒甲氨蝶呤前药及其制备方法，该甲氨蝶呤前药本身无毒性，在病灶部位分解、还原为甲氨蝶呤，进而发挥其治疗效果。此甲氨蝶呤前药的应用可以大大减小甲氨蝶呤自身所导致的毒副作用，提高治疗效果。

技术方案：本发明所述的一种无毒甲氨蝶呤前药，该前药为如下结构的化合物：

该无毒甲氨蝶呤前药的制备方法包括如下步骤：

(a)活性小分子的制备

利用4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(1)和对硝基苯氧甲酰氯(2)为原料，溶于有机溶剂中，在低温下充分搅拌反应，合成一种能够与甲氨蝶呤可逆性结合活性小分子(3)；

(b)甲氨蝶呤前药的制备

将前一步合成的活性小分子(3)、甲氨蝶呤(4)以及三乙胺溶于有机溶剂中，常温、避光情况下充分反应，制成甲氨蝶呤前药(5)。

无毒甲氨蝶呤前药的制备方法，所述有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任何一种。

无毒甲氨蝶呤前药的制备方法，步骤1)中，4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯与对硝基苯氧甲酰氯的投料比为1：0.5～2，反应温度为-20～4℃。

无毒甲氨蝶呤前药的制备方法，步骤2)中，活性小分子(3)、甲氨蝶呤(4)以及三乙胺的投料比为1：0.5～2：0.5～4，反应温度为4～35℃。

药物组合物包含所述的化合物及其药学上可接受的盐。

所述的化合物在制备治疗肿瘤、类风湿性关节炎药物中的应用。

无毒甲氨蝶呤前药在病灶部位，在活性氧作用下与水分子作用分解，还原为甲氨蝶呤的反应分子式如下：

有益效果：与现有甲氨蝶呤片相比，本身不具有毒性，给药后对生物体的毒副作用将大大降低，从而解决了因甲氨蝶呤的毒副作用对给药剂量的限制，进而提升了治疗效果。该甲氨蝶呤前药将克服目前甲氨蝶呤在临床使用中毒副作用对其的限制，改善其在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗效果。