[发明专利]羟基磷灰石包裹的载药及新吲哚菁绿液态氟碳纳米系统

说明书

本发明公开了一种羟基磷灰石包裹的载药及新吲哚菁绿液态氟碳纳米系统。该纳米系统通过液态氟碳纳米粒携带化疗药物以及新吲哚菁绿，外层包裹羟基磷灰石制备而成。其中液态氟碳具有超声造影的功能，可以用于肿瘤部位的诊断；作为光疗剂的新吲哚菁绿具有良好的光热效应以及光动力效应；羟基磷灰石能够提高纳米系统的稳定性以及生物相容性。该纳米系统将化疗与光疗相结合，并在治疗的同时具有超声成像和光声成像功能，使治疗与诊断同时进行，有利于提高效率并减少毒副作用。

技术领域

本发明涉及医疗药物领域，具体涉及羟基磷灰石包裹的载药及新吲哚菁绿液态氟碳纳米系统。

背景技术

超声(Ultrasound,US)具有良好的组织穿透性和生物安全性，由于其低成本、实时、无辐射以及无创伤的优点，临床上使用超声进行诊断。在近十年中，具有相变能力的液态氟碳(perfluorocarbon,PFC)在超声成像领域得到了极大的关注，液态氟碳纳米粒作为超声造影剂，可通过EPR效应穿过肿瘤血管内皮间隙到达肿瘤细胞,并在声致相变(acoustic droplet vaporization,ADV)、光致相变(optical droplet vaporization,ODV)或磁致相变(magnetic droplet vaporization,MDV)等条件由发生液相转变为气相,形成微泡以增强超声显影。液态氟碳纳米粒的成功制备很好解决了超声显影中存在的问题，还有望将肿瘤的诊断与治疗集于一体。

光疗(Phototherapy)包括光热治疗(photothermal therapy,PTT)以及光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)，在近十年受到了广泛关注，其无创性、高选择性和低全身毒性具有良好的应用前景。光热治疗是通过光照射到肿瘤部位使其局部温度升高来杀伤肿瘤细胞，对全身系统毒性和伤害较小，因此光热治疗是一种非常有潜力替代手术的治疗肿瘤的治疗方案。为了提高激光诱导的光热治疗的效率和肿瘤选择性，通常会将具有光吸收性能的光热治疗剂导入肿瘤部位，因此能够高效吸收近红外光并转化为热能的光热转换剂就成为了研究的焦点。光动力治疗是光敏剂被肿瘤细胞选择性吸收后，在激发光源的作用下产生活性氧(ROS)，包括单线态氧、超氧阴离子以及含氧自由基等，造成不可逆的损伤来杀伤肿瘤细胞，其中以单线态氧杀伤能力最强。花青染料新吲哚菁绿(IR820)，具有与吲哚菁绿相似的光热特性，但具有更好的稳定性以及更高的单线态氧量子产率，同时具备光热效应以及光动力效应，是一种较好的光疗材料。

治疗诊断学(Theranostics)的目的是将药物治疗与诊断相结合，对病人同时实现治疗和诊断，是医疗发展的一个趋势。传统的诊断与治疗是相对分开进行的，需要多次给予诊断制剂以及治疗药物，通过诊疗一体化制剂将诊断与治疗相结合，减少给药次数，降低毒副作用，减轻患者的痛苦。

羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是脊椎动物骨和齿的主要成分，具有良好的生物相容性，它无毒、无刺激、可降解，而且不会导致过敏、突变、溶血和组织损坏。此外纳米羟基磷灰石可以透过细胞膜进入细胞，甚至进入溶酶体、线粒体、细胞核等细胞器，可在胞内作用于生物大分子、催化胞内生化反应甚至影响细胞内基因表达等。目前，羟基磷灰石可以用于骨骼损伤的修复，并且纳米羟基磷灰石作为药物载体、基因载体以及在抗肿瘤活性等方面表现出了巨大的潜力。在肿瘤治疗方面，纳米羟基磷灰石不仅可以作为药物载体，其本身也具有抑制肿瘤的作用。通过其较大的比表面积、良好的稳定性和穿透生物膜的能力，携带药物进入肿瘤细胞，使肿瘤细胞内钙离子浓度增高，影响细胞器功能等机理，引起细胞毒性，协同抗肿瘤药物抑制肿瘤细胞生长。

本发明公开的羟基磷灰石包裹的载药及新吲哚菁绿液态氟碳纳米系统，将具有超声显影功能的液态氟碳，具有光热效应和光动力效应的新吲哚菁绿与能提高液态氟碳稳定性并协同抑制肿瘤细胞的羟基磷灰石结合起来，使纳米系统具有药物装载能力，超声及近红外光触发药物释放，光疗与化疗相结合，超声成像，光声成像等功能的载药多功能复合纳米系统。

发明内容