[发明专利]一类含氮杂环化合物及其制备方法和用途

说明书

一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其同位素替换形式，所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示。本专发明的化合物可在动物体内产生快速、可逆的麻醉效果。此外，这类化合物还具备分子反应特异性，其药理作用可被特定分子逆转。本专利化合物可彻底地解决全身麻醉药物的蓄积问题，减轻患者麻醉风险和医疗负担，降低医疗资源的占用。通式中各取代基的定义与说明书中一致。

技术领域

本发明涉及一种具有中枢抑制作用的含氮杂环化合物及其制备方法和用途。

背景技术

全身麻醉药物蓄积是临床麻醉面临的重大挑战。麻醉药物蓄积带来的危害巨大，其中最为重要的危害是苏醒延迟，苏醒延迟的最主要原因也正是麻醉药物蓄积(MillerRD,editor.Miller's Anesthesia.7th ed.United States of America:Elsevier,Churchill；2010.pp.2722–3.)。全身麻醉以后生理功能全面恢复的时期称为全麻苏醒期，可以分为四个阶段：①麻醉深度减浅，感觉和运动功能逐渐恢复期。②出现自主呼吸，通气量逐渐能够满足机体需要期。③呼吸道反射恢复期。④神志清醒，定向力、记忆力及思维能力渐恢复期。若全麻结束后超过90min患者仍然意识不清，即为全麻苏醒延迟。苏醒延迟的病人，其呼吸、循环等基本生命体征和其他保护性反射仍被一定程度地抑制，需要医护人员继续使用药物和医疗仪器维持病人生命，直至麻醉药物被机体代谢、病人彻底苏醒方可，这无疑增加了病人的风险、经济负担和医护人员的劳动强度。此外，苏醒延迟可能对患者的多个系统造成损害。如果患者发生苏醒延迟而未得到相应的处理，其呼吸系统并发症的发生率会升高(Parr SM.Anaesth Intensive Care.1991；19:369–72)。苏醒延迟的病人还可能发生异常的神经兴奋症状，这可能是由脑内兴奋性和抑制性通路的失衡引起(Islander G,Vinge E.Acta Anaesthesiol Scand.2000；44:144–9)。

目前所有的全身麻醉药物均会引起不同程度的蓄积，增加苏醒延迟风险。目前临床主流的全身麻醉药物为丙泊酚和七氟醚，但两者在持续给药后仍会引起明显的药物蓄积。丙泊酚在长时间持续给药之后其唤醒时间将延迟至90分钟，拔管延迟更是会延长至约5小时(Mesnil M.Intensive Care Med.2011；37(6):933-41.)，且在有其他药物共同作用的情况下持续使用丙泊酚后的恢复时间变得不可预测(Tryba M and Kulka PJ.Drugs.1993；45(3):338-52)。七氟醚是一种吸入麻醉剂，由于可以通过增加机械通气的频率而调节其经肺排除的速率，其清除时间具有一定的可控性，但长时间使用后的拔管延迟仍长达30分钟。此外，为了加快七氟醚的呼出而过度机械通气的行为将会对患者的气道造成损伤，并引起二氧化碳分压下降等不良反应。可以预见，丙泊酚和七氟醚在长时间使用后，患者达到如前所述的完全苏醒状态(第④阶段)所需的时间将更长。

综上，目前尚未出现能快速可控地减轻乃至消除全身麻醉药物蓄积的产品或技术，全身麻醉药物蓄积对患者造成的危害仍缺乏有力应对手段，全身麻醉药物的蓄积问题仍有待解决。

发明内容

针对上述情况，本发明的目的是提供一类含氮杂环化合物，及其制备方法和用途。

本发明提供了一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其共晶、或其同位素替换形式，其特征在于：所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示，