[发明专利]一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法

说明书

本发明提供一种粒度和晶习可控的苯乙酰‑7‑氨基‑3‑脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法，包括以下步骤：将苯乙酰‑7‑氨基‑3‑脱乙酰氧基头孢烷酸粗品加入氨水中，混合均匀，过滤，得苯乙酰‑7‑氨基‑3‑脱乙酰氧基头孢烷酸溶液；于5‑30℃，90‑180r/min的搅拌条件下，向所述苯乙酰‑7‑氨基‑3‑脱乙酰氧基头孢烷酸溶液加入盐酸，调节pH至1.5‑3.0，养晶1‑5h，得苯乙酰‑7‑ADCA。本发明提供的苯乙酰‑7‑ADCA的制备方法，制得的苯乙酰‑7‑ADCA的纯度可达99.7％，晶习为长棒状或针状，具有晶习完整、纯度高、流动性好、不易聚结等优点，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药化工生产技术领域，尤其涉及一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法。

背景技术

头孢类抗生素由于光谱性和低毒性被广泛应用于细菌感染的治疗。7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)作为半合成头孢类抗生素的重要中间体，需求量逐渐增加，而7-ADCA主要是由苯乙酰-7-ADCA脱酰基得到的。传统的苯乙酰-7-ADCA合成方法是以青霉素G亚砜为原料，采用化学法酯化、重排扩环、水解、碱解反应，得到含有苯乙酰-7-ADCA盐的水溶液。由于该工艺中苯乙酰-7-ADCA盐的水溶液中含有大量难以去除的有机杂质，故需对苯乙酰-7-ADCA进行结晶处理后才可以应用于后续的合成工艺中。目前现有的苯乙酰-7-ADCA的结晶纯化方法得到的产品粒度偏小、不均匀，且有聚结，产品的纯度最高可达到81.7％，纯度较低，从而导致后续工艺合成的头孢类抗生素的药物活性成分降低，有关物质含量升高，不符合药物纯度的要求。因此，寻求高含量、高纯度的苯乙酰-7-ADCA的制备方法，从而制得高质量的头孢药物是研究人员探索的重要方向。

发明内容

针对现有苯乙酰-7-ADCA结晶纯化工艺制得的产品粒度偏下、不均匀，且有聚结，以及产品纯度低的问题，本发明提供一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法，所述晶习为长棒状或针状晶体，所述制备方法包括以下步骤：

步骤一、将苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品加入氨水中，混合均匀，过滤，得苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸溶液；

步骤二、于5-30℃，90-180r/min的搅拌条件下，向所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸溶液加入盐酸，调节pH至1.5-3.0，养晶1-5h，得所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸。

相对于现有技术，本发明提供的粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法，采用氨水-稀盐酸作为结晶溶剂，在结晶过程中产生的氯化铵以及残留的氨水、稀盐酸等杂质在产品加热干燥时会自行分解挥发出产品体系，减少了由于结晶溶剂引入的杂质，最大限度的减少了结晶过程杂质的产生；通过控制结晶过程的条件得到晶习完整、无聚结的长棒状或针状的晶体。本发明提供的苯乙酰-7-ADCA的结晶方法，制得的苯乙酰-7-ADCA纯度可达99.7％，苯乙酰-7-ADCA的主粒度为85-95μm，粒度分布呈现单峰分布，且制备得到的苯乙酰-7-ADCA的晶习为长棒状或针状，晶习完整，无聚结现象。以此制备工艺制备的苯乙酰-7-ADCA作为后续7-ADCA或下游的头孢菌素类抗生素的原料，可使7-ADCA和头孢菌素类抗生素的杂质水性大大降低，有助于提高产品的市场竞争力，减少药物对使用者的毒副作用。

优选的，步骤一中，所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述氨水的质量比为1-5:100。

更优选的，步骤一中，所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述氨水的质量比为3.02:100。