[发明专利]内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

说明书

本发明涉及内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

发明涉及内酰胺类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途。

背景技术

细胞凋亡是指为维持机体内环境稳定，由基因所控制的细胞自主有序的死亡，是细胞的一种基本生物学现象。在生物体的进化、内环境的稳定以及系统发育中起着重要的作用。研究发现，受体相互作用蛋白1(RIP1)可调控细胞凋亡过程。RIP家族与肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病等多种疾病的发生有着密切的关系。

受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其C端含死亡结构域，通过自身相互结合或与其它含死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合，参与TNF、FasL刺激后的信号转导，介导NF-κB活化，并诱导细胞凋亡，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋白等的调节。

通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎类肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，银屑病((2011)Immunity 35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS 107,21695-21700),色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598-14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合征(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576),亨廷顿氏病((2011)Cell Death Dis.2e115),肾缺血再灌注损伤((2012)Kidney Int.81,751-761),顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括：血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)Cell HostMicrobe 15,23-35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell 153,1-14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication,2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。综上，RIP1作为细胞凋亡的关键调节蛋白，其不仅参与促细胞存活的信号传导，还参与多种途径的细胞程序性死亡信号传导。RIP1抑制剂对于治疗多种疾病如癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等具有潜在的治疗效果。

目前已经公开了一系列的选择性RIP1激酶抑制剂专利，其中包括WO2014125444、WO2017004500、WO2017069279、WO2017136727等，处于临床II期研究的药物主要为适应症为炎症性疾病的GSK2982772。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之目前对于RIP1在癌症、神经退行性疾病中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分子选择性RIP1激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RIP1异常疾病的治疗需要。

发明内容