[发明专利]一种共载药物和基因用阳离子聚合物及其应用

说明书

本发明公开了一种共载药物和基因用阳离子聚合物及其应用。所构建的阳离子PCL‑ss‑P(GHA‑co‑PEGMA)聚合物侧链富含，使聚合物具有良好的生物相容性和水溶性；此外，壳层富含羟基能够促进药物/基因络合物的跨膜运输和提高基因在细胞内的转录与表达。在较高谷胱甘肽的条件下，导致药物/基因络合物中的主链裂解，导致聚合物胶束中的药物释放出来，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。药物的释放和基因的转录与表达能够组合治疗肺癌，并有效地克服抗癌药物在细胞内的耐药性。本发明所使用的实验条件较为温和，易于控制阳离子聚合物的结构，操作简单，原料易得，易于纯化，适合工业化的生产。因而可以用作抗癌药物和抑癌基因的共载体，并且将来具有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种具有还原响应性阳离子聚合物的制备方法及其共载药物和基因组合治疗肺癌的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，根据由国际癌症研究机构汇编发行（IARC）的2018年全球癌症数据库（GLOBOCAN 2018 database）可知，全球每年肺癌的发病率和死亡率位居世界第二位。而我国每年肺癌发病率和死亡率持续上升态势，如何有效地治疗癌症是急需解决的问题。目前常用的治疗手段为药物化疗、手术治疗、免疫治疗以及基因治疗。

基因治疗的核心是基因传递，进入细胞内从而进行基因表达。游离的DNA或RNA对血清中核酸酶的消化作用非常敏感，易于被降解，导致游离基因在细胞内的转染效率较低。因此，需要发展一种合适的基因传递系统。而常用的基因载体分为病毒性载体和非病毒性载体，与病毒相比，非病毒基因载体，特别是阳离子载体，如聚乙烯亚胺（PEI）因其制备方便、基因载荷大、结构可调节等优点而备受关注。然而，由于PEI自身毒性和不够理想的转染效率，严重阻碍了阳离子载体的临床应用。但是，单一手段很难达到理想的治疗效果。因此，众多科研工作者开始利用组合治疗，尤其是药物与基因的组合治疗，以达到彻底治疗癌症的目的。

另据文献报道，富含羟基的聚阳离子基因载体能够有效地提高聚合物的水溶性、血液相容性以及基因转染效率。为实现药物和基因组合治疗癌症的目的，需要构建一种基因与药物的适用载体，使其能够同时携载基因与药物，这种方法可望在临床中得到应用。在现有技术中，一些关于药物和基因共载体的阳离子聚合物已被报道，不过依然存在粒径分布不均一、亲水性壳层固定的基因在一定负电荷存在的情况下稳定性差、跨膜运输和内涵体逃逸能力弱、释放效果差的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种共载药物和基因用阳离子聚合物胶束的制备方法，该阳离子聚合物胶束不仅能够包埋抗癌药物，还能够固定抑癌基因，从而实现组合治疗肺癌。

本发明采用如下技术方案：

一种共载药物和基因用阳离子聚合物，由下列化学结构式表达：

式中，x为30～70，y为60～85，z为5～20。

本发明共载药物和基因用阳离子聚合物的数据分子量为1.5´10⁴～2.5´10⁴ gmol^-1；阳离子聚合物具有两亲性，可以自组装形成胶束，由疏水性聚己内酯形成胶束的内核，并且还可以对抗肿瘤药物进行包埋，由聚甲基丙烯酸酯聚乙二醇和多羟基的聚甲基丙烯酸酯来形成亲水层，能够起到稳定胶束和促进跨膜运输的作用。阳离子聚合物主链中含有双硫键，具有还原响应性，所形成的共载药物和基因用阳离子聚合物能够在高浓度谷胱甘肽的条件下，导致聚合物胶束裂解，从而释放出抗癌药物。

本发明还公开了所述共载药物和基因用阳离子聚合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）惰性气氛条件下，以4-氰基-4-（二硫代苯甲酰氧基）戊酸和二硫代二乙二醇为原料，在吸水剂、催化剂存在下，通过酯化反应得到4-氰基-4-（二硫代苯甲酰氧基）戊酸-二硫代二乙醇酯；