[发明专利]一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种果胶-阿霉素轭合物，其特征在于，具有如式(I)结构：

a-b-c-d-e(I)

其中a为果胶或修饰果胶，b为聚乙二醇PEGn，c为酶促裂解基团、多肽或多肽衍生物，d为自降解基团，e为阿霉素；所述果胶为多聚半乳糖醛酸含量为90％以上、分子量为1-60KD的无酯果胶，所述修饰果胶为多聚半乳糖醛酸无酯果胶的羰基与羟基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺、再进一步被活化为果胶碳酸酯式(13)；

式(13)中，a为选自2-4的整数，分子量为1-60KD。

2.如权利要求1所述的果胶-阿霉素轭合物，其特征在于，式(I)中a为修饰果胶，所述a的分子量为1-4KD；所述多聚半乳糖醛酸无酯果胶的半乳糖醛酸含量为95％以上。

3.一种如权利要求1或2所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，其特征在于，

将式(13)化合物与式(9)化合物在碱性试剂存在的条件下反应，式(9)化合物为b-c-d-ADM，b为PEGn；n为6-12的整数；c为val-ala；d为PABC。

4.如权利要求3所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，其特征在于，式(13)化合物的制备方法为：果胶与醇反应后得到酯化果胶，再与氨基取代的C₂-C₄的醇反应生成酰胺后再与二(4-硝基苯基)碳酸酯反应即得式(13)化合物。

5.如权利要求3所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，其特征在于，式(9)化合物的制备方法为：式(5)化合物与阿霉素在碱性试剂存在的条件下反应得式(6)化合物，式(6)化合物在哌啶存在的条件下脱保护得式(7)化合物，式(7)化合物再与R₁-b-COOH反应得式(8)化合物，式(8)化合物在哌啶存在的条件下脱保护得化合物(9)；式(5)化合物为R₁-c-PABC，式(6)化合物为R₁-c-PABC-e，式(7)化合物为c-PABC-e，式(8)化合物为R₁-b-c-PABC-e，R₁为保护基团；R₁为芴甲氧羰基Fmoc。

6.如权利要求5所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，其特征在于，式(5)化合物的制备方法为：式(3)化合物在缚酸剂存在下与对氨基苄醇反应得到式(4)化合物，式(4)化合物在碱性试剂存在的条件下与二(4-硝基苯基)碳酸酯反应得到式(5)化合物；式(3)化合物为R₁-c-OH，式(4)化合物为R₁-c-PABOH ，PABOH为4-(羟甲基)苯基氨基。

7.如权利要求6所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，其特征在于，所述式(3)化合物的制备方法为：式(1)化合物在NHS和DCC存在下反应得到式(2)化合物，式(2)化合物在碱性试剂存在下与氨基酸反应得到式(3)化合物；式(1)化合物为R₁-c₁-OH，式(2)化合物为R₁-c₁-OSu；c₁为val。

8.一种如权利要求1所述的果胶-阿霉素轭合物用于制备治疗癌症药物的用途。