[发明专利]一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种果胶‑阿霉素轭合物，并公开了上述轭合物的制备方法及用途。本发明的果胶‑阿霉素轭合物具有全新化学结构，能够靶向性高浓度长时间蓄积于恶性肿瘤组织内，达到增效减毒的目的，适应症为各种实体恶性肿瘤的化疗。

技术领域

本发明涉及药学领域，特别是涉及一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途。

背景技术

“果胶-阿霉素轭合物”靶向药物递送系统(PAC)是在大量前期工作和文献研究的基础上，选定果胶作为高分子抗癌前药的载体，并通过对果胶的结构进行修饰，使其可以与多肽-阿霉素共价结合形成水溶性的具有高载药量的果胶-阿霉素轭合物。

PAC是高分子轭合物，粒径在200nm左右，注射后进入循环系统的部分药物可以利用肿瘤组织对大分子物质具有的增强通透和潴留效应(EPR)而蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向的目的。PAC在肿瘤组织中逐渐被肿瘤细胞吞噬，在溶酶体中水解释放出阿霉素，发挥杀伤肿瘤的作用。现有的果胶-阿霉素轭合物均为果胶和阿霉素直接通过酰胺键键合或酰腙键键合，难溶于水，必须做成纳米混悬剂或冻干粉针，只能局部用药；若是全身用药，易被网状内皮系统吞噬，靶向性有限、无法高浓度长时间蓄积于恶性肿瘤组织内，抗肿瘤疗效不佳。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种能够靶向性高浓度长时间蓄积于恶性肿瘤组织内的果胶-阿霉素轭合物，可达到增效减毒的目的，本发明还提供了上述果胶-阿霉素轭合物的制备方法。

本发明为实现上述目的采用的技术方案是：一种果胶-阿霉素轭合物，具有如式(I)结构：

a-b-c-d-e (I)

其中a为果胶或修饰果胶，b为PEGn，c为为酶促裂解基团，多肽或多肽衍生物，d为自降解基团，e为阿霉素。

进一步地，所述果胶为多聚半乳糖醛酸无酯果胶，所述修饰果胶为多聚半乳糖醛酸无酯果胶的羰基与羟基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺、再进一步被活化为果胶碳酸酯；优选的，a为修饰果胶；再优选的，所述a的分子量为1-4KD；再优选的，所述多聚半乳糖醛酸无酯果胶的半乳糖醛酸含量为95％以上。

进一步地，式(I)中，n为1-20的整数，c为二肽、二肽衍生物、三肽、三肽衍生物、四肽、四肽衍生物；优选的，n为6-12的整数；优选的，c为val-ala。

进一步地，d为对氨基苄氧羰基(PABC)。

进一步地，所述果胶为羰基与羟基取代的C₂-C₄的烷基胺基相连的果胶；优选的，所述果胶分子量为1-4KD。

本发明还公开了如上所述的果胶-阿霉素轭合物的制备方法，将式(13)化合物与式(9)化合物在碱性试剂存在的条件下反应；

式(13)中，a为选自2-4的整数，m为1-60KD；式(9)化合物为b-c-d-ADM，ADM为阿霉素，b为PEGn，c为多肽；优选的，c为二肽、二肽衍生物、三肽、三肽衍生物、四肽、四肽衍生物；优选的，n为6-12的整数；优选的，c为val-ala；优选的，d为PABC；PEGn为聚乙二醇、n表示聚合度。

进一步地，式(13)化合物的制备方法为：果胶羧基与醇缩合后得到酯化果胶，再与羟基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺后与二(4-硝基苯基)碳酸酯反应即得式(13)化合物。