[发明专利]一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途

说明书

本发明为一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途，公开了一种由结构式(I)‑(VI)所示的脲基四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用。同时，通过使用本发明制备的化合物，可使巨噬细胞由促瘤的M2型向抗肿瘤M1型转化。此外，本发明制备的化合物在与PD‑1单抗联用时，对于治疗肿瘤具有协同效果。

技术领域

本发明公开了一种由结构式(I)所示的脲基四氢咔唑类小分子或药学上可接受的盐，以及该类化合物或含有此类化合物的组合物在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤生长及转移等相关疾病药物中的用途。

背景技术

肿瘤微环境中非可控性炎症是肿瘤的重要标志¹。白细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞以及肿瘤细胞共同组成了复杂的肿瘤微环境，其中免疫细胞是对肿瘤微环境发挥关键免疫调控作用的一类细胞。这些免疫细胞与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤的发生、生长和转移。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中浸润最丰富的一类免疫细胞群，对肿瘤微环境中多种因素起着调控作用。多项研究表明，TAMs参与激活和保护肿瘤干细胞，促进其增殖，血管生成及转移^2,3。此外，TAMs分泌的衍生细胞因子、趋化因子等，对免疫抑制起着重要的作用。随着TAMs与恶性肿瘤的关系愈发明确，TAMs已被公认为肿瘤诊断及预后的生物指标，同时也是潜在的肿瘤治疗靶标。临床病理研究表明^4,5，TAMs密度与肿瘤患者的生存率成负相关，TAMs较高的患者生存率明显较差。研究表明，通过减少肿瘤组织中TAMs的数量，可以显著降低原发肿瘤的生长和转移。此外，通过改变TAMs的极化状态，将其由M2型转变成M1型巨噬细胞，也是一种潜在的治疗策略。

从表型和功能两方面来看，巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性。在肿瘤微环境中由于肿瘤细胞或者其他的免疫抑制细胞所分泌的细胞因子(IL-4、IL-10、CSF1等)会促进其向促肿瘤的M2型分化。抗肿瘤巨噬细胞具有清除和破坏吞噬的肿瘤细胞的功能，通过改变TAMs的极化状态为抗肿瘤表型是一种引人注目的治疗策略⁶。多项研究表明，Toll-likereceptor(TLR)活化导致TAMs产生肿瘤杀伤效应。在荷瘤小鼠中，TLR的激活能够快速诱导促炎细胞因子的生成，随后加速M1型巨噬细胞极化。Zoledronic是一种临床治疗肿瘤的药物，它通过将巨噬细胞从M2表型转化为M1表型来抑制乳腺自发癌变。新的研究表明肿瘤内血管存在结构和功能异常。这种异常的肿瘤血管能够改变肿瘤微环境，影响肿瘤发展以及对肿瘤治疗的反应。恢复正常的血管结构和功能可以增强癌症的治疗，而通过改变肿瘤内TAMs的极化状态可使肿瘤血管恢复正常从而阻断TAMs的致瘤作用。体内实验研究表明，改变TAMs从M2型向M1型极化，抑制了乳腺癌在体内的生长与血管形成。

通过药物控制和逆转TAMs的极化状态，促进TAMs由M1型极化为M2型是肿瘤免疫治疗的一个重要研究方向。目前针对TAMs的药物多为CSF-1R抑制剂抑制TAMs的激活，CCR2抑制剂抑制TAMs的招募，以及化疗药物5-FU与Docetaxel抑制TAMs的生存，以及TLR激动剂促进TAMs的杀伤功能，尚无专门针对TAMs极化的小分子药物。因此，开发新型靶向TAMs极化的小分子，促进TAMs极化状态更多地由M2型转化为M1型，进而促进肿瘤的免疫治疗，具有非常重要的科学价值和临床治疗意义。

发明内容

本发明课题组在研究过程中发现，一类如下结构所示的四氢咔唑类小分子有机化合物具有促进TAMs由M2型极化为M1型的潜力，因此，本发明在此基础上进行了大量的研究工作，创造性地设计与合成了一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物。结果发明，本发明化合物在体内和体外都能够显著激活M1型巨噬细胞相关的标志基因的表达，同时抑制M2型巨噬细胞相关标志基因的表达，逆转肿瘤内巨噬细胞的极化状态。它们在体内单独使用可以显著地抑制肿瘤的生长，并且可以协同促进PD-1在肿瘤方面的治疗效果。

本发明第一个目的是提供一种如式(I)所示的四氢咔唑类小分子有机化合物及其衍生物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：