[发明专利]一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法

说明书

本发明涉及一种制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法。该方法包括如下步骤：a、Fmoc‑Tyr‑OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，烘干，得到Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1‑C4烷基；b、Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH产品。本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，在引入叔丁基时不加入异丁烯，操作简单可控，安全性好，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。

技术领域

本发明涉及一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。

背景技术

Fmoc-Tyr(tBu)-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-酪氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，其结构式为：

专利CN103833593A公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，该方法先反应生成Tyr-OMe·HCl后，与氯甲酸苄酯反应制备Z-Tyr-OMe，再通异丁烯反应制备Z-Tyr(tBu)-OMe，然后皂化生成Z-Tyr(tBu)，再氢解反应制备Tyr(tBu)，最后反应生成 Fmoc-Tyr(tBu)-OH。该方法步骤长、产率低、生产效率低，又要用到易爆气体异丁烯，安全性差，不适用于现代工业生产。

李鑫等在《侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究》中，公开了叔丁酯保护侧链羟基的N-9- 芴甲氧羰基(Fmoc)-酪氨酸的合成方法，其合成路线为：

该方法虽然步骤简单，但是，在引入叔丁基时，依旧需要用到异丁烯，异丁烯常温常压下为气体，操作不便，泄漏到空气中易形成爆炸混合物，存在一定的安全隐患，因此，该方法安全性差，需要进一步的改进。

发明内容

针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法。

本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：

a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～ 6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4 烷基；

b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。

优选的，a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～ 6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为 1mol:5L:1～2mol:1L。

优选的，所述R为甲基或乙基。

优选的，b步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。

作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl₃(三氯化铝)，AlBr₃(三溴化铝)，AlI₃(三碘化铝)， LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。

优选的，b步骤中，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。

优选的，b步骤中，水解温度为70～85℃。

优选的，b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。