[发明专利]一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺及其制备方法

说明书

本发明提供了一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺及其制备方法。本发明的一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：将替诺福韦艾拉酚胺完全溶解，保持溶液温度为55～60℃，加入富马酸充分反应，将反应产物热过滤，收集滤液，滤液中析出白色固体，加热溶解白色固体，保温55～60℃搅拌0.5～2h，降温至0～5℃，并搅拌12h，过滤后洗涤干燥得到无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺。本发明的无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法通过将富马酸反应后析出产物再溶解和降温处理，成盐摩尔收率可以达到84.80％，纯度高达97.45％，TAF无定型态原料药具有良好的稳定性，优于TAF晶型态，6个月内无定型态TAF的主要成份几乎没有下降，同时杂质变化也不大。

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，更具体地，涉及一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺及其制备方法。

背景技术

替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，同时替诺福韦Tenofovir前体磷酸化药物Tenofovir alafenamide2016年获FDA批准用于治疗乙肝病毒感染具有显著疗效。目前，关于替诺福韦的合成也有许多研究技术公开，现有技术CN108191913A一种替诺福韦艾拉酚胺晶型α及其制备方法公开了多种晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的制备方法，包括无定型替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，但其针对的是不同晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的水溶性和物理性状方面的改善，对于如何制备提高无定型替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的纯度和成盐收率的问题并未很好的解决。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺(无定型TAF)制备方法得到的TAF的纯度和收率不高的缺陷和不足，提供一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。

本发明的目的是提供一种上述方法制备得到的无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：

S1.将替诺福韦艾拉酚胺完全溶解，保持溶液温度为55～60℃，加入富马酸充分反应；

S2.将S1的反应产物热过滤，收集滤液，滤液中析出白色固体；

S3.将S2中滤液加热溶解白色固体，保温55～60℃搅拌0.5～2h，降温至0～5℃，并搅拌12h，过滤后洗涤干燥得到无定型富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

现有的相关TAF及其产物的制备方法中记载相关产物析出后干燥即可，本发明的白色固体析出后再进行溶解和降温处理，能够确保最后得到的产物是无定形晶型，是制备无定型TAF的关键步骤，否则无法得到无定型的TAF。发明人无意中发现在控制本发明再溶解降温处理的降温温度为0～5℃可以降温析晶得到无定型的TAF。

本发明的制备方法制得的无定型TAF的成盐摩尔收率可以达到84.80％，无定型TAF产品杂质少，纯度高达99.9％。

优选地，S1中替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的摩尔比为1:0.4～0.6。

更优选地，S1中替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的摩尔比为1:0.4～0.6。

优选地，S1中将替诺福韦艾拉酚胺和异丙醇混合，保温55～60℃搅拌溶解得到浅黄色透明溶液，趁热过滤，滤液重新加热至55～60℃，得到完全溶解的替诺福韦艾拉酚胺溶液。

优选地，S2中热过滤时滤液的温度为50～60℃。

优选地，S2中所述热过滤的滤饼用60℃的异丙醇淋洗。

优选地，S3中所述加热溶解的溶解温度为55～60℃。

优选地，S3中所述加热溶解的溶解温度为55℃。