[发明专利]一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种甲基丙烯酸‑3,4‑二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用；以甲基丙烯酸‑3,4‑二硫代羟己酯、对硝基氯甲酸卞酯为原料，三乙胺为缚酸剂，制备中间产物甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(对硝基苄基碳酸酯)‑1‑己醇)酯；以甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(对硝基苄基碳酸酯)‑1‑己醇)酯和N,N‑二甲氨基乙二胺为原料，反应得到衍生物淡黄色液体甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(2‑二甲氨基‑乙基‑氨基甲酸酯)‑1‑己醇)酯；通过自由基聚合反应生成的聚合物具有合适的pKa和氧化还原敏感性，在氧化还原的条件下，二硫键断裂，释放出二甲氨基，同时，所负载的基因药物脱落。

技术领域

本发明涉及一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用，具体是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制备方法与应用，属于有机化合物的技术领域。

背景技术

甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)是一种常见的阳离子单体，其聚合物(PDMAEMA) 可以用来递送基因药物。PDMAEMA是一种被广泛研究的阳离子聚合物。由于链段上所带的正电荷，PDMAEMA可以有效地负载包括DNA、siRNA等在内的多种核酸分子。PDMAEMA的递送核酸分子的能力主要是由N,N-二甲氨基的质子海绵效应产生的。未经改性的PDMAEMA的递送效率总体来说并不高，不同结构的PDMAEMA的基因递送效率也是千差万别，而经过疏水改性的PDMAEMA的基因转染效率比未改性的PDMAEMA的转染效率有大幅提高。这是由于疏水改性后的PDMAEMA与细胞作用更加强烈，可以明显增加基因的胞吞量，从而提高PDMAEMA的基因递送效率。但是，疏水改性后的PDMAEMA生物相容性也显著降低，影响载体的临床推广。

另外，根据质子海绵效应，具有较强质子缓冲能力的递送载体有利于增强基因的内涵体逃逸效率。pH敏感型阳离子聚合物具有较强的质子缓冲能力，但并不是所有具有强质子缓冲能力的pH敏感型阳离子聚合物都能够增强基因的内涵体逃逸能力，比如聚甲基丙烯酸N,N-二异丙基氨基乙酯(PDPA)等。具有合适pKa的阳离子聚合物(pH敏感)能够增强基因的内涵体逃逸效率，进而增强基因沉默效率。

除此之外，针对PDMAEMA的改性技术要求复杂且不便操作。为了克服上诉的缺点，我们设计并合成了一种具有合适pKa的、可降解的单体。

发明内容

本发明的目的是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制备方法与应用。甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通过自由基聚合反应生成的聚合物具有合适的pKa和氧化还原敏感性，在氧化还原的条件下，二硫键断裂，释放出二甲氨基，同时，使所负载的基因药物脱落，提高基因的转染效果。

本发明是通过以下技术方案加以实现的：

本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，其特征在于甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯呈淡黄色液体，其结构式如下：

本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的制备方法，包括如下步骤：

1)将甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯(CAS:1205532-50-8)、对硝基氯甲酸苄 酯、三乙胺加入反应器中，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6～24h，终止反应，过滤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；