[发明专利]一种呼吸系统用药物奥达特罗中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种呼吸系统用药物奥达特罗中间体的制备方法。本发明以磷钼酸盐和正硅酸乙酯为原料通过溶胶‑凝胶制备出磷钼酸盐/氧化硅复合纳米材料，然后采用氯磺酸对其进行磺化制备出磺酸化的磷钼酸盐/氧化硅复合纳米材料；可用于催化1‑[2‑羟基‑5‑(苄氧基)苯基]乙酮进行硝基化反应制备奥达特罗中间体1‑[2‑羟基‑3‑硝基‑5‑(苄氧基)苯基]乙酮；解决了HNO₃/CH₃COOH体系硝化工艺中废酸量大的缺陷，绿色、无污染，且硝化反应收率可达93.6%。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种呼吸系统用药物奥达特罗中间体的制备方法。

背景技术

奥达特罗(Olodaterol)是由德国勃林格殷格翰公司开发的一种长效β2受体激动剂，于2014年7月经美国FDA批准上市，其商品名是：StriverdiRespimat，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。

1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]乙酮是制备奥达特罗的关键中间体，该化合物由1-[2-羟基-5-(苄氧基)苯基]乙酮经过硝化反应制备而成。反应方程式如Scheme1所示：

目前该硝化反应主要是采用硝酸为硝化剂，在醋酸中反应；如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 20(2010)1410-1414中在室温下反应取得了74％的收率；德国勃林格殷格翰公司在CN 101208316 A中采用HNO₃/CH₃COOH体系进行了公斤级生产放大，取得了87.2％的收率，HPLC纯度为99.0％。虽然在放大过程中收率有所提高，但HNO₃/CH₃COOH体系对设备腐蚀性强、且后处理均是采用直接在HNO₃/CH₃COOH体系中加水析晶、过滤分离操作，这样导致产生大量酸性废水。目前国内环保要求不断提高，酸性废水处理成本不断加大，所以此类工艺必须进行改进才能投产。

伊朗科学家在Journal of the Iranian Chemical Society,2017,14(2):485-490中以磁性Fe₂O₃为核、以二氧化硅为壳形成壳核结构的磁性材料，并在材料表面引入磺酸官能团形成磺酸官能化的壳核磁性材料；该材料可催化硝酸钠对芳烃进行硝基化，并能回收套用；该催化材料杜绝了酸性废水的产生，绿色环保。但是发明人尝试采用该材料催化1-[2-羟基-5-(苄氧基)苯基]乙酮进行硝基化反应制备奥达特罗中间体1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]乙酮时底物转化率仅为45％左右，不具有实际应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色环保的方法来制备治疗慢性阻塞性肺病用药物奥达特罗中间体1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]乙酮的制备方法；本发明以磷钼酸盐和正硅酸乙酯为原料通过溶胶-凝胶制备出磷钼酸盐/氧化硅复合纳米材料，然后采用氯磺酸对其进行磺化制备出磺酸化的磷钼酸盐/氧化硅复合纳米材料；可用于催化1-[2-羟基-5-(苄氧基)苯基]乙酮进行硝基化反应制备奥达特罗中间体1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]乙酮；解决了HNO₃/CH₃COOH体系硝化工艺中废酸量大的缺陷，绿色、无污染，且硝化反应收率可达93.6％。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种磺酸化的磷钼酸盐/氧化硅复合纳米材料的制备方法，包括如下步骤：

1)将5.0g Na₂MoO₄·2H₂O分散在100ml纯化水中，然后加入4ml85wt％的磷酸在水热反应釜中于160℃下反应24h，降温至室温、过滤、丙酮洗涤后干燥得磷钼酸盐；通过水热反应制备出磷钼酸盐，磷钼酸盐属于多酸结构，提高了酸催化反应的活性；