[发明专利](1S;2R)-米那普仑的合成方法

权利要求书

1.一种合成具有如下通式(I)的(1S,2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：

该方法包含如下的连续步骤：

a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如以下通式(II)所示的内酯：

b)在路易斯酸-胺复合物存在的条件下，由上步a)获得的内酯(II)与MNEt₂，其中M代表碱金属，或NHEt₂反应，得到如以下通式(III)所示的酰胺醇，其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪和六亚甲基四胺：

c)由上步b)获得的如以下通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如以下通式(IV)所示的氯化酰胺：

d)由上步c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，例如钾盐，得到如以下通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：

e)将由上步d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S,2R)-米那普仑；及

f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步e)获得的(1S,2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)至步骤e)均在包含相同且单一的溶剂的反应介质中进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于溶剂是甲苯。

4.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于步骤a)至步骤d)中，优选步骤a)至步骤e)的中间体产物均未从反应介质中分离。

5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于步骤b)在NHEt2以及作为路易斯酸的AlCl₃存在的条件下进行。

6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于水解步骤e)需要借助肼、烷基胺，例如甲胺，或羟烷胺，例如乙醇胺参与反应而进行。

7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其特征在于成盐步骤f)在盐酸存在的条件下进行，以便获得(1S,2R)-米那普仑盐酸盐。

8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于成盐步骤f)在包含甲苯的溶剂系统中进行。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于溶剂系统是甲苯、乙酸异丙酯和异丙醇的混合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于溶剂系统含有以下组分，以溶剂的总体积计：

-0至50体积％，优选30至40体积％的甲苯，

-40至90体积％，优选50至80体积％的乙酸异丙酯，及

-5至25体积％，优选10至20体积％的异丙醇。

11.如下通式(IV)所示的化合物的(1S,2R)对映体构型：