[发明专利](1S;2R)-米那普仑的合成方法

说明书

本发明涉及(1S,2R)‑米那普仑的合成方法。具体涉及合成(1S,2R)‑米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法，其包含如下连续步骤：(a)苯乙腈和(R)‑表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，后经碱处理、酸处理，得内酯；(b)在路易斯酸‑胺复合物存在的条件下，该内酯与MNEt₂(M代表碱金属)或NHEt₂反应，得到酰胺醇；(c)该酰胺醇与氯化亚砜反应，得到氯化酰胺；(d)该氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物；(e)将邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S,2R)‑米那普仑；(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将(1S,2R)‑米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

本申请是申请号为201080005721.1，申请日为2010年1月29日，发明名称为“(1S,2R)-米那普仑的合成方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种(1S,2R)-米那普仑以及对映体构型主要为(1S,2R)的氯化中间体的不对称合成方法。

背景技术

米那普仑是一种通过抑制血清素-去甲肾上腺素的再捕获应用于抑郁症的治疗的抗抑郁剂(FR 2 508 035)。

许多外消旋化合物的合成在文献中均有描述(EP 0 377 381；EP 0 200 638；EP 1757 597；EP 1 767 522；EP 1 845 084；EP 1 770 084；Shuto S.et al.,J.Med.Chem.1995,38,2964-2968)。

此外，最近有文献报道称：对映异构体(1S,2R)-米那普仑与其外消旋体混合物相比具有更高的活性(Viazzo P.et al.,Tetrahedron Lett.1996,37,26,4519-4522)。

第一种获得富集形式对映异构体的方法是从外消旋混合物中分离和分辨得到的(Bonnaud B.et al.,J.Chromatogr.1985,318,398-403)。然而，该方法在工业生产中不符合成本-效益的要求，因为会损失至少一半的产品。随后，研发出制备对映异构体富集形式米那普仑的对映选择性合成法(Doyle M.P.,Hu W.Adv.Synth.Catal.2001,343,299-302；Roggen H.et al.,Bioorg.Med.Chem.2007,17,2834-2837；Shuto S.et al.,TetrahedronLett.1996,37,641-644；Wang X.-Q.et al.,Chinese Journal of Pharmaceuticals2004,35,259-2660；WO 2005/118 564)。然而，上述合成法大多使用叠氮化钠作为反应物，因为该反应物具有毒性以及可能引发爆炸的不稳定性，所以几乎不考虑将其应用于工业生产当中。因此，迫切需要合成(1S,2R)-米那普仑的更加安全、经济以及有效的新方法。

发明内容

因此，更特别地，本发明的目的是一种合成具有如下通式(I)的(1S,2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：

该方法包含如下的连续步骤：

(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如通式(II)所示的内酯：

(b)在路易斯酸-胺(其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪以及六亚甲基四胺)复合物存在的条件下，由上步(a)获得的内酯(II)与MNEt₂(其中M代表碱金属)或NHEt₂反应，得到如通式(III)所示的酰胺醇：