[发明专利]呋咱氮氧类NO供体型他汀衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种呋咱氮氧类NO供体型他汀衍生物及其制备方法，属于药物化学合成技术领域，其具有如下通式所示的结构式：其中，所示R为烷烃基，R1为他汀残基，R2为芳基或芳磺酰基；本发明选择了他汀药物与NO供体“杂交”，NO和他汀药物均对动脉粥样硬化有良好的治疗作用，有效地避免了二者作用机制不匹配的问题；另外，本发明选择了4‑香豆酸作为连接基，可以有效地增强药物的疗效；本发明的化合物在体外均可有效释放NO，为NO供体抗动脉粥样硬化药物的开发做出了有益的尝试。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及呋咱氮氧类NO供体型他汀衍生物及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的主要病理基础，目前研究发现一氧化氮(NO)和他汀类药物对改善动脉粥样硬化有着积极的作用。

NO作为信使物质和效应分子在心血管、免疫、神经等系统中发挥重要生理功能。NO除了具有血管舒张活性，还具有抑制血小板聚集、阻碍平滑肌细胞增殖和免疫调节等生物活性。因此对高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗有重要意义。

他汀类药物是一类能通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)的还原酶活性而降低LDL胆固醇的药物。这类药物具有多效性(Pleiotropic effects)，除降脂作用外还具有改善血管舒张功能、减少血管炎症和氧化应激损伤、抑制血栓形成和血小板聚集、阻止血小板和白细胞向血管内皮的粘附、稳定粥样硬化易损斑块、促进新血管形成的功能。

NO供体型药物是近年来新药研发的一个热点，在其开发过程中主要采用了一种分子“杂交”(Hybrids)技术，将NO供体和某一种药物通过成酯或形成酰胺的方式结合为一个分子，得到的“Hybrids”化合物能够同时具有两个作用位点，因而药效增强。

目前NO供体型药物主要涉及心血管系统药物、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物和抗过敏药物等，并已有1个NO供体型抗心衰药Bidil于2005年在美国上市,10多个处于不同临床研究阶段，而关于调血脂抗动脉粥样硬化药物方面的研究报道的较少。

NO供体型药物的研究进展令人鼓舞。但在药物的设计中需要注意的是双重作用的药物两者之间的平衡,NO的释放必须与另一作用机制精确地匹配,才能发挥它们最大的药代动力学和药效学优势。如何才能使两种药效平衡,达到最佳疗效，这也是目前所面临的挑战性难题，是本领域一直试图解决但是仍未解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一类呋咱氮氧类NO供体型他汀衍生物，以解决上述的问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：

其具有如下通式所示的结构式：

其中，所示R为烷烃基，R1为他汀残基，R2为芳基或芳磺酰基。

作为优选的技术方案：所烷基选自CH(CH₃)(CH₂)₂或(CH₂)₂或(CH₂)₄。

作为优选的技术方案：所述他汀残基选自辛伐他汀，阿托伐他汀，匹伐他汀或瑞舒伐他汀的残基。

作为优选的技术方案：所述芳基选自苯基或苯磺酰基。

本发明优选获得如下结构的化合物(Prodrug-ⅩⅢ—Prodrug-ⅩⅪ)

本发明的目的之二，在于提供上述化合物的制备方法，具体而言，当所述芳磺酰基选自苯磺酰基时，其制备方法包括以下步骤：