[发明专利]一种雷西纳德的制备方法

说明书

本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸的制备方法。本方法收率较高，产品质量稳定，操作简单，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的雷西纳德的制备方法。

背景技术

雷西纳德（Ⅰ）（Lesinuard），2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，由阿斯利康公司研发，2015年底和2016年分别获美国FDA和欧盟EMA批准上市。本品是治疗高尿酸血症痛风病的药物。

发明内容

本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法。

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本发明制备方法，包含以下步骤：

（1）在有机溶剂中1,2,4-三氮唑（Ⅱ）经卤化得到（Ⅲ），（Ⅲ）与（IV）反应得到式（Ⅴ）化合物；

（2）式（Ⅴ）化合物经过成盐得到（Ⅵ）化合物，（Ⅵ）与（Ⅶ）反应得到式（Ⅷ）化合物；

（3）式（Ⅵ）化合物碱性条件下水解得到式（Ⅰ）化合物。

其中步骤1优选以下条件：

反应溶剂建议为四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；

溶剂用量建议是化合物Ⅱ的15~30倍，优选15~20倍（此处为体积质量比）；

反应物料加毕后，反应时间为1~5个小时，优选1~2个小时。

步骤2优选以下条件：

反应使用溶剂建议为乙酸乙酯，丁酮，甲醇，优选乙酸乙酯；

溶剂用量建议为化合物Ⅲ的5~15倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）；

反应有机碱可为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，N,N-二乙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。

加入化合物IV后反应时间建议为1~3小时，优选1~2小时；

步骤3优选以下条件：

反应使用溶剂建议为四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醚，优选四氢呋喃；

溶剂用量建议为化合物V的5~20倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）；

反应时间建议为1~3小时，优选1~2小时；

步骤4优选以下条件：

反应使用溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇，优选异丙醇；

溶剂用量建议为化合物Ⅵ的10~30倍，优选10~15倍（此处为体积质量比）；

反应温度建议为60~80℃；优选70~80℃

反应时间建议为10~30小时，优选15~20小时；

步骤5优选以下条件：

反应使用溶剂建议为混合溶剂乙腈/水，乙醇/水，四氢呋喃/水，优选乙腈/水，比例为1/1（体积比）；

溶剂用量建议为化合物Ⅶ的5~10倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）；

反应时间建议为1~5小时，优选2~3小时；

本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。