[发明专利]一种适合工业生产恩格列净的合成方法

权利要求书

1.一种恩格列净的合成方法，将式(I)化合物去除保护基制得，其特征在于：式(I)化合物由式(II)化合物经还原反应得到；

其中，R为羟基保护基，优选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；

R₁为C_1-4烷基，优选为甲基或乙基。

2.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的还原反应在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；优选地，所述还原反应的反应温度为20℃至45℃；优选地，所述还原反应还包括在氮气保护下进行；优选地，所述的式(II)化合物、路易斯酸与还原剂的反应摩尔比为1：2-5：2-6。

3.根据权利要求2所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、无水三氯化铝、溴化铁或四氯化锡。

4.根据权利要2或3所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或二氯甲烷。

5.根据权利要求2-4任一项所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三异丙基硅烷、三(三甲基硅基)硅烷、二甲基苯基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。

6.根据权利要求1-5任一项所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的式(II)化合物是通过将式(III)化合物与酰化试剂进行酰化反应制备得到；

其中，R₁为C_1-4烷基，优选为甲基或乙基。

7.根据权利要求6所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述的酰化反应是在缚酸剂存在下与酰化试剂进行酰化反应；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、N-甲基吗啉或碳酸钠中的一种或多种；优选地，所述酰化反应的酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。

8.根据权利要求6或7所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，式(III)化合物是通过以下步骤制备得到：

步骤(1)：将式(IV)化合物与锂的烷基衍生物反应；

步骤(2)：将步骤(1)所得产物再与式(V)化合物加成反应，再与醇R₃OH在酸性条件下反应得到式(III)化合物；

其中，R₁为C_1-4烷基；

R₂为C_1-4烷基硅基；

R₃表示C_1-4烷基；

X为卤素。

9.根据权利要求8所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应是在反应温度为-100℃至-60℃、反应溶剂为甲苯或四氢呋喃的条件下进行；所述的锂的烷基衍生物选自正丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂；优选地，所述反应温度为-80℃至-70℃；优选地，所述的反应在氮气保护下进行；优选地，反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，更优选的，反应溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1-5：1-2。

10.根据权利要求8或9所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的加成反应在惰性溶剂中进行；所述的酸选自甲烷磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢或其溶液；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选地，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃或正己烷。