[发明专利]一种适合工业生产恩格列净的合成方法

说明书

本发明公开了一种适合工业化生产恩格列净的合成方法，将式(II)化合物经还原反应得到式(I)化合物，然后将式(I)化合物去除保护基制得。本发明采用的恩格列净合成方法工艺简单，只需一步还原反应，有效降低了高毒性、高危险性化学品的反复使用；另外，中间体采用衍生保护再纯化地方法，能有效地进行过程控制，提高了产品质量；具有较强的实际应用价值，适合工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成方法，尤其涉及一种适合工业化生产恩格列净的合成方法。

背景技术

恩格列净(Empagliflozin)，分子式：C₂₃H₂₇ClO₇，化学名：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇。恩格列净于2014年8月由美国FDA批准上市，由礼来和勃林格殷格翰两大知名药企联合研发，属于SGLT2抑制剂类药物，通过抑制在肾脏中表达的SGLT2来降低血浆中的葡萄糖含量，主要用于治疗患有2型糖尿病的成年人，其结构式为：

恩格列净现有合成方法：

合成方法一：CN102574829B报道了一种合成恩格列净的方法：

4-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]苯基]-(5-碘-2-氯苯基)甲酮，在四甲基二硅氧醚作用下还原得到(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇成醚反应生成1,5-脱水-1-甲氧基-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，经三氯化铝/三乙基硅烷还原后得到恩格列净。

合成方法二：专利CN101193903B报道了一种合成恩格列净的方法：

将(5-溴-2-氯苯基)(4-甲氧苯基)甲酮经过羰基还原，甲氧基水解，羟基保护得到中间体，正丁基锂格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇发生成醚反应，经三氟化硼乙醚/三乙基硅烷还原后再与(S)-(+)-3-对甲苯磺酰基四氢呋喃取代得到恩格列净。

现有技术存在的缺点如下：

方法一：专利CN102574829B中恩格列净的制备方法涉及的还原反应较多，有两步反应需要用到三氯化铝和还原剂，不仅操作繁琐，还会产生大量废酸，后处理复杂；另外，上述还原反应还应在严格无水条件下进行，水分存在会导致酸性条件下产生较多副产物杂质，恩格列净总收率较低；故，该制备方法不适合工业生产。

方法二：专利CN101193903B中的制备方法路线长，工艺成本高，并且同样有较多的还原反应，需要多次使用路易斯酸和还原剂，且中间体精制纯化难度大，制备过程中无法进行质量控制，恩格列净总收率较低，因而不适合工业生产。

因此，需要一种更为简单、高效、环保及适合工业生产的恩格列净合成方法。

发明内容

本发明提供了一种新的恩格列净的合成方法。

本发明提供了一种恩格列净的合成方法，首先将式(II)化合物经还原反应得到式(I)化合物，然后将式(I)化合物去除保护基制得；

其中，R为羟基保护基，优选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；

R₁为C_1-4烷基，优选为甲基或乙基。