[发明专利]头孢妥仑酸δ3

说明书

本发明公开了一种头孢妥仑酸δ³异构体及头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其中，头孢妥仑酸δ³异构体按照如下制备：在反应容器中加入纯水和四氢呋喃，降温至0‑5℃，加入7‑ATCAδ³异构体和AE活性酯(MAEM)，加毕，滴加有机碱控制pH8.0‑8.5，反应期间需要补加有机碱让pH保持在8.0‑8.5，反应结束后加入二氯甲烷和水，搅拌提取，然后静置分层，下层有机层弃去，上层水层调节pH3.0‑3.5，搅拌过滤，洗涤干燥得到产品。本发明提供的制备方法制备的头孢妥仑酸δ³异构体及头孢妥仑匹酯δ³异构体含量可以达到93.0％以上。

技术领域

本发明涉及一种头孢妥仑酸δ³异构体及头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，属于药物合成中杂质分析领域。

背景技术

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名为(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。

头孢妥仑匹酯是日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌(包括肺炎链球菌)等革兰阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汗球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头孢烯类优越。该药作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。

目前报道的合成头孢妥仑匹酯的方法较多，如WO2005016936及 EP0175610等。但大多数工艺主要采用US2006/0173175中报道的合成方法，其路线如下所示：

该路线以头孢妥仑母核7-ATCA与AE活性酯反应得到头孢妥仑酸，然后在异辛酸钠的碱性条件下成盐制得头孢妥仑酸钠，最后头孢妥仑酸钠与特戊酸碘甲酯反应得到目标产品头孢妥仑匹酯。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药 (API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。

头孢妥仑匹酯中存在的主要杂质有：