[发明专利]一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法

权利要求书

1.一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）以二茂铁Fc、介孔氧化硅MSN、聚(Ｎ-异丙基丙烯酰胺)PNIPAM和β-环糊精β-CD为原料，分别制得二茂铁修饰的介孔氧化硅MSN-Fc和聚(Ｎ-异丙基丙烯酰胺)修饰的环糊精β-CD-(PNIPAM)₇；

（2）将MSN-Fc和β-CD-(PNIPAM)₇分别溶于DMF和超纯水中，分别得到MSN-Fc溶液和β-CD-(PNIPAM)₇溶液；

（3）将药物加入到步骤（2）的MSN-Fc溶液中，搅拌溶解，负载24-48h后，将溶有药物的MSN-Fc溶液逐滴加入到β-CD-(PNIPAM)₇溶液中，复合4-12h后，经过超纯水透析得到复合载药纳米粒子；

步骤（1）中，所述MSN-Fc由MCM-41和Fc-COOH经硅烷偶联剂桥连键接制得；所述β-CD-(PNIPAM)₇是由原子转移自由基聚合方法制得；

步骤（3）中，所述药物与MSN-Fc溶液的用量比为1mg：（1-10）mL；所述MSN-Fc溶液与β-CD-(PNIPAM)₇溶液的体积比为1：（1-10）；所述MSN-Fc溶液浓度为0.1-0.5mg/mL；所述β-CD-(PNIPAM)₇溶液的浓度为0.2-1.0 mg/mL；所述药物为5-氟尿嘧啶或阿霉素；步骤（3）中所得复合载药纳米粒子的粒径为100-200nm，孔径为2-3nm。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述MSN-Fc的制备方法如下：

（1）将十六烷基三甲基溴化铵和2mol/L NaOH溶液溶于去离子水中，溶液加热到80℃，反应1h；将正硅酸乙酯继续滴加到溶液中，剧烈搅拌混合物2h，得到白色沉淀；将白色沉淀抽滤，重复用甲醇和去离子水洗涤，真空干燥，再将干燥后的产物利用马弗炉烧结去除CTAB模板，在550℃下预热烧结5.5h，得到固体产物MCM-41；

（2）将步骤（1）所得固体产物放在圆底烧瓶中，油浴165℃，真空活化10h，加入无水甲苯，使其悬浮于无水甲苯中，并在N₂气氛中搅拌，同时将（3-胺丙基）三乙氧基硅烷加入溶液中；然后将溶液加热至回流12h，离心收集产物并用甲苯和甲醇洗涤；将离心所得产物真空干燥12h；

（3）将步骤（2）所得产物放入圆底烧瓶，水浴60℃条件下真空干燥12h，除去水分；取干燥后的产物加入到含有羧酸二茂铁Fc-COOH、N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的DMF溶液中，在N₂下将混合物在18-25℃下搅拌48h；通过离心分离产物，用甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥8h，得最终产物MSN-Fc。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述β-CD-(PNIPAM)₇的制备方法如下：

（1）在0℃搅拌下，将β-CD溶于N-甲基吡咯烷酮中，继续加入2-溴异丁酰溴，将反应混合物在0℃下搅拌2h，20℃下搅拌48h；将产物加入到二氯甲烷中并用0.1mol/L的HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和去离子水洗涤；将有机层沉淀，在40℃下真空干燥，得到酰溴化β-环糊精；

（2）将酰溴化β-环糊精和N-异丙基丙烯酰胺分散到去离子水中，得到分散溶液；充入N₂，将氯化亚铜和五甲基二乙烯三胺的混合物溶解在丙酮/水中，再加入到分散溶液中，在35℃下反应24h；用去离子水洗涤产物并透析48h，冷冻干燥获得产物β-CD-(PNIPAM)₇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，MSN-Fc溶于DMF中，超声分散0.5-1.5h，磁力搅拌12-24h。