[发明专利]一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法

说明书

本发明属于药物载体技术领域，尤其涉及一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法。本发明将β‑环糊精‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)星形聚合物(β‑CD‑(PNIPAM)₇)通过主客体作用修饰到二茂铁功能化的介孔二氧化硅(MSN‑Fc)表面，形成智能“纳米阀门”，制备具有核壳结构的温度/氧化还原双响应药物载体。本发明制备的复合纳米粒子对药物的载药能力强，在多种模拟药物中载药量可达30％以上，而现有技术报道的载药量大多在5‑10％；且其可实现药物在温度、氧化还原多重刺激响应下控制释放，在温度高于37℃或氧化剂存在的条件下，药物均可快速释放。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，尤其涉及一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法。

背景技术

在过去的几十年中，为了改善药物的生物毒性和低水溶性，已经设计出了各种纳米载体，以保护药物分子免受免疫系统的影响并间接地改善药物的溶解性。许多研究集中在由环糊精形成的药物递送载体的功能化上，但由环糊精和功能分子之间的主客体相互作用形成的载体具有机械强度低、负载能力弱和环境刺激响应单一等弊端，不能很好地应对机体复杂的病理环境，在临床治疗中受到限制。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种核壳结构多功能介孔硅药物载体的制备方法，步骤如下：

(1)以二茂铁(Fc)、介孔氧化硅(MSN)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和β-环糊精(β-CD)为原料，分别制得二茂铁修饰的介孔氧化硅(MSN-Fc)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)修饰的环糊精(β-CD-(PNIPAM)₇)；

(2)将MSN-Fc和β-CD-(PNIPAM)₇分别溶于DMF和超纯水中，分别得到MSN-Fc溶液和β-CD-(PNIPAM)₇溶液；

(3)将药物加入到步骤(2)的MSN-Fc溶液中，搅拌溶解，负载24-48h后，将溶有药物的MSN-Fc溶液逐滴加入到β-CD-(PNIPAM)₇溶液中，复合4-12h后，经过超纯水透析得到复合载药纳米粒子。

进一步，步骤(1)中，所述MSN-Fc由MCM-41和Fc-COOH经硅烷偶联剂桥连键接制得；所述β-CD-(PNIPAM)₇是由原子转移自由基聚合方法制得。

更进一步，所述MSN-Fc的制备方法如下：

(1)将十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和2mol/L NaOH溶液溶于去离子水中，溶液加热到80℃，反应1h；将正硅酸乙酯继续滴加到溶液中，剧烈搅拌混合物2h，得到白色沉淀；将白色沉淀抽滤，重复用甲醇和去离子水洗涤，真空干燥，再将干燥后的产物利用马弗炉烧结去除CTAB模板，在550℃下预热烧结5.5h，得到固体产物MCM-41；

(2)将步骤(1)所得固体产物放在圆底烧瓶中，油浴165℃，真空活化10h，加入无水甲苯，使其悬浮于无水甲苯中，并在N₂气氛中搅拌，同时将(3-胺丙基)三乙氧基硅烷加入溶液中；然后将溶液加热至回流12h，离心收集产物并用甲苯和甲醇洗涤；将离心所得产物真空干燥12h；

(3)将步骤(2)所得产物放入圆底烧瓶，水浴60℃条件下真空干燥12h，除去水分；取干燥后的产物加入到含有羧酸二茂铁(Fc-COOH)、N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的DMF溶液中，在N₂下将混合物在18-25℃下搅拌48h；通过离心分离产物，用甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥8h，得最终产物MSN-Fc。

所述β-CD-(PNIPAM)₇的制备方法如下：