[发明专利]一种具有化疗光疗联合作用的多功能靶向给药系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有化疗光疗联合作用的多功能靶向给药系统及其制备方法，该方法包括以下步骤：载药纳米粒的制备、HA‑NH₂的合成、DOX‑ss‑HA‑NH₂的合成、靶向给药系统Ce6@PDA‑HA‑ss‑DOX的制备。本发明所述的多功能靶向给药系统具有良好生物相容性，生物可降解性，低毒性，能响应肿瘤细胞低pH环境、高谷胱甘肽浓度和CD44受体高度表达的生物特性释放药物，并且化疗与光热治疗、光动力治疗协同进行，从而明显提高对肿瘤细胞的杀伤效果，为肿瘤提供更好的治疗方法。

技术领域

本发明涉及材料制备和药物控制释放技术领域，尤其涉及一种具有化疗光疗联合作用的多功能靶向给药系统及其制备方法。

背景技术

癌症也称恶性肿瘤，是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌症在世界范围内都是一个重大的问题，全球癌症相关的负担也在不断的增加。目前化疗仍然是癌症治疗的主要手段，化疗药物药力强大、可快速杀伤或杀死肿瘤细胞，在临床治疗中发挥着重要作用。但化疗药物普遍存在细胞选择性差、毒副作用大、不良反应严重和多药耐药等问题，使药物难以发挥其最佳的疗效。因此，针对肿瘤组织进行靶向设计和开发新的药物输送体系成为癌症治疗药物的重要研究内容。

光疗方式由于其高效性，非侵入性和远程控制能力，引起了广泛的研究和关注。光疗分为光热疗法和光动力疗法两种方式。光热疗法(photothermal therapy，PTT)主要依赖于光热剂(photother是mal agents，PTA)的局部加热效应。光热剂在肿瘤部位聚集后在NIR激光照射下，可以将光能转换成局部热量以产生热疗从而破坏肿瘤。光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是近20年内发展起来的一种新型恶性肿瘤治疗方法。利用外加光敏剂或光敏剂前体，增加肿瘤内光敏剂的聚集，随后给予特定波长的激发光激活光敏剂，从而引发细胞氧化应激反应导致肿瘤细胞的死亡。与传统的手术、放疗、化疗相比，光疗具有相对的选择特异性，毒副作用小，非侵入性，无累加毒性等特点，在肿瘤治疗中具有良好的应用前景。

聚多巴胺(polydopamine，PDA)由其单体多巴胺(DA)的自动氧化聚合产生，具有良好的生物相容性、水溶性和光热特性，可用于肿瘤的光热治疗。在中性或弱碱性介质中，多巴胺可以在有机或无机材料表面上自聚合，这与儿茶酚氧化成醌有关，还可以进一步与胺和其他儿茶酚/醌反应形成粘附聚合物涂层。已有研究表明，多巴胺对基体材料表面的附着行为来源于多巴胺的邻苯二酚和氨基官能团，这种结构可以和有机-无机表面建立共价和非共价的相互作用，从而使聚多巴胺交联层强力附着在材料表面上。且聚多巴胺对pH敏感，表面聚多巴胺修饰的纳米粒子在血液和组织液等中性pH条件下可保持稳定，但在肿瘤部位的酸性条件下会降解并释放药物。

二氢卟吩(Chlorin e6，Ce6)是一种光敏剂，可以通过近红外NIR光活化，相对快速地从体内消除并产生单线态氧，从而被广泛用于光动力治疗(PDT)。常用的光敏剂多为水不溶性分子(如：Ce6)，易团聚，且对肿瘤部位缺乏靶向性，在体内难以递送至肿瘤部位，并富集达到有效浓度，从而影响治疗效果。有研究者将阿霉素和光敏剂二氢卟吩(Ce6)共同负载于荧光上转换纳米粒用于杀伤癌细胞，结果表明化疗药物与光敏剂共传递系统的癌细胞杀伤效果明显提高，协同效应显著。