[发明专利]一种治疗缺血性脑卒中孪药及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其是一种治疗缺血性脑卒中孪药及其制备方法，该孪药由2‑溴甲基‑3，5，6‑三甲基吡嗪和灯盏乙素苷元通过醚键拼合或者L‑氨基酸盐中的碳‑氮键拼合在同一化学实体中获得；本发明通过孪药设计策略，发挥协同作用；本发明的孪药具有良好自由基清除活性和溶栓活性，是一种新型缺血性脑卒中治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种治疗缺血性脑卒中孪药及其制备方法和应用。

背景技术

脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中最为常见，占脑卒中的80-85％；脑组织依靠血液循环提供正常机体所需的氧气和其他营养物质，代谢产物也是依靠血液循环排出体外，当脑血管出现血栓，正常的循环受阻，导致缺血性卒中的产生；因此，缺血性卒中的治疗首要任务就是溶栓。组织型纤溶酶原激活剂是美国FDA唯一批准上市用于急性缺血性脑卒中的治疗药物，但是仅三小时的治疗窗限制了它的临床应用。

缺血性脑卒中导致细胞生化的级联反应，包括ATP的快速消耗，钙离子超载，离子泵的失调，并且兴奋性毒素的改变导致谷氨酸的释放，酸中毒以及水肿；这些改变导致活性自由基的大量产生，其中主要的就是活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)；正常的机体组织对于过量的活性氧自由基有一定的防御机制，缺血性卒中打破了这一体系，并且加速了ROS的大量释放，最终导致神经细胞的不可逆凋亡；因此，单纯的溶栓治疗并不能满足缺血性卒中的最佳治疗，减少由活性氧自由基导致的神经细胞损伤被认为是治疗缺血性脑卒中的重要策略。

川芎嗪(2,3,5,6-四甲基吡嗪，Tertramethylpyrazine，TMP)为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong)干燥根茎中提取的生物碱单体；药理学研究表明TMP具有防治脑缺血、改善微循环、抗血栓、保护冠状动脉、保护心肌细胞及防治心肌细胞缺血再损伤等作用；TMP在中枢神经系统中具有阻滞钙离子通道、抑制神经元凋亡、提高SOD和NOS的活性、增加热休克蛋白、改善学习记忆功能等作用。TMP容易穿透BBB，在脑中富集，尤其是在脑干组织，在临床应用过程中发现TMP具有代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点；其中一个主要原因是其分子中的甲基易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物，从而迅速的排出体外，这使它的应用受到了限制。临床上使用TMP须频繁给药，易致积蓄中毒；另外，TMP在临床上广泛使用，其不良反应也日益显现。

陈学敏等以川芎嗪为对照，观察其对二磷酸腺苷(Adenosine Diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集的影响，发现1,4-N,N’-二氧化物几乎没有作用，而1-N-氧化物作用较盐酸川芎嗪弱，说明TMP抑制血小板聚集的作用与其氮上的电子密度有关；2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸是川芎嗪在人尿液中检测到的川芎嗪代谢物，与川芎嗪有相似的药理活性，而且毒性比川芎嗪低，在此基础上，国内外学者开发出了一系列的川芎嗪衍生物，主要包括川芎嗪侧链的酯类衍生物，醚类衍生物，酮类衍生物，引入高聚物以及基于川芎嗪为先导化合物设计添加新的药用基团，使其既具有钙离子拮抗、5-HT3拮抗、降血脂等作用，又能保护其末端甲基不易于氧化，这也为该类药物提供了新的研究方向；这些改造能在一定程度上影响其在体内的吸收、分布、代谢、排泄，但是均未见上市产品。