[发明专利]一种吉美嘧啶中间体的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，本发明提供一种制备吉美嘧啶中间体5‑氯‑3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1H)‑吡啶酮的方法，该方法以1，1‑二氰基‑2‑甲氧基‑4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1，3‑丁二烯为起始物料，在质量分数80％醋酸水溶液中回流成环，反应液降温，加入醋酐，升温至所需温度，然后滴加磺酰氯进行氯代反应，处理得产品；该法收率好、纯度高，易于操作，节省生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶中间体的制备方法。

背景技术

吉美嘧啶(Ⅰ)，化学名：5-氯-4-羟基-2-(lH)-吡啶酮，CAS号103766-25-2，其结构式如下：

吉美嘧啶是治疗胃癌新药替吉奥组成成分之一，它能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶有效浓度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟和以下两类调节剂：吉美嘧啶及奥替拉西。其三种组分的作用如下：替加氟是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。吉美嘧啶能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。

奥替拉西能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，奥替拉西在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的毒性作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。

在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化疗，有80％以上的病例使用替吉奥，治疗有效率可达44.6％。

目前，国内外对吉美嘧啶合成方法研究较多，其中研究最多的是以丙二腈、原乙酸三甲酯和1，1-二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-1，3-丁二烯，经体积分数(或质量分数)为80％的冰醋酸环合得3-氰基4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮，再经氯代形成5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮，经水解得吉美嘧啶，反应路线如下：

文献(Shin-go Yano,etal.HETEROCYCLES.,1993,Vol.36.NO.1,145-148.)公开了上述路线。其中在该文献的公开中，上述路线描述的中间体IV收率为95％；中间体V收率为91％，但是中间体V的纯度不高，虽然经过甲醇和异丙醚的精制，仍是杂质过多，影响吉美嘧啶成品的质量。

郝玲花等公开了一种吉美嘧啶的合成方法(沈阳药科大学学报，2005年11月，第22卷第6期，420-433.)，同样用上述路线以丙二腈为起始物料，经缩合、氯代、水解等反应制备吉美嘧啶，其中，上述路线描述的中间体IV收率为91.2％；并对中间体V反应的氯化试剂改为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，中间体V的收率为92.3％。最终，吉美嘧啶产品采用乙醇对产品进行精制，总收率为65.6％。

文献(沙玫等，5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成[J].中国医药导报，2007年第4卷第20期，14-15.)公开了上述路线的情况，其中，上述路线描述的中间体IV收率为92.2％，中间体V的收率为77.4％。中间体V在经47％HBr加热回流24h，最终经碱溶酸析法得美嘧啶粗品收率为91.4％，再采用90％乙醇对粗品进行精制吉美嘧啶，收率为90％。