[发明专利]巴多昔芬及其类似物的合成方法

说明书

本发明提供了一种巴多昔芬及其类似物的合成方法，以简单易得的初始原料作为合成路线的开端，无需预先制备氨基上具有例如‑Ac、‑NO、‑NH₂等导向基团的N‑取代的苯胺类化合物，反应过程中所用的氧化剂具有双重作用，既具有氧化作用，又可以实现原位形成‑NO导向基团，避免了使用过量的金属化合物作为氧化剂，降低了合成成本和后处理难度，满足了绿色化学的需求；反应温度相对温和，有利于大规模试验，且得到的产物纯度高。本发明实现了一种易操作、原子经济性好、高选择性、环境友好、新颖的、可实用性的合成巴多昔芬及其类似物的方法，提供了适用于与巴多昔芬具有一类核心的结构合成，利于先导化合物的研发。

技术领域

本发明属于有机和药物合成化学领域，具体涉及巴多昔芬及其类似物的合成方法。

背景技术

巴多昔芬(Bazedoxifene)的化学名为1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚，其与乙酸反应形成的盐即醋酸巴多昔芬，是一种选择性雌激素受体调节剂，可以用于预防和治疗绝经期后骨质疏松，从而降低绝经期妇女的椎骨骨折风险，同时，有潜在的用于治疗乳腺癌的价值。该药由惠氏(Wyeth)公司于1997研发，后转让给辉瑞制药(Pfizer)。2009年4月，该药通过了欧盟药监局(EMEA)的批准，在西班牙和意大利上市(商品名：Conbriza)；2010年7月，该药在日本上市；2013年，该药在美国上市。

现有的合成巴多昔芬的方法可以分为两大类型：

第一类：通过对3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚的取代反应得到巴多昔芬的前驱体，最后利用钯碳还原的到巴多昔芬。具体合成路线主要有如下三种(参考专利US6005102，EP1025077，WO9919293，CH107793344A，US2012330008)：

(1)

该方法使用对羟基苯甲醛1与2-(环己亚氨基)乙基氯盐酸盐2作为起始原料，氢化钠作为碱，发生亲核取代反应，形成中间体3，再经过硼氢化钠还原和二氯亚砜生成中间体5，然后与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6在大量氢化钠作用下合成巴多昔芬前驱体7,最后经过钯碳还原，得到化合物巴多昔芬8。该合成路线的局限性体现在：反应过程中使用大剂量的氢化钠，因此产生大量的氢气会产生一定的安全隐患；其次，二氯亚砜的使用，会对环境和人的呼吸系统造成不利的影响。

(2)

该方法使用4-羟甲基苯酚9和溴乙酸乙酯10作为起始原料，在碳酸钾作用下，形成中间体苄醇化合物11，利用二氯亚砜得到苄氯化合物12，再与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6在大量氢化钠作用下合成中间体13，然后加入四氢铝锂得到氢化产物14，之后加入四溴化碳和三苯基膦得到溴化的烷基产物15，再加入六亚甲基亚胺16生成巴多昔芬前驱体7，最后钯碳还原得到巴多昔芬产物8。该合成路线的局限性体现在：反应中依然使用了对环境不友好的二氯亚砜以及会产生一定安全隐患的氢化钠。

(3)

该方法使用对羟基苯甲醛1和1-(氯乙酰基)高哌啶17作为反应起始原料，首先通过取代反应得到中间体化合物18，再经过硼氢化钠氢化反应和二氯亚砜氯化反应，得到中间体化合物19，随后与化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚6反应得到巴多昔芬前驱体7,最后在钯碳还原的条件下得到产物巴多昔芬8。该合成路线的局限性体现在：该反应在硼氢化钠还原过程中使用的三氟化硼乙醚络合物遇水或者潮湿空气会发生剧烈反应，产生毒性强的挥发性氟化氢气体，因此，该反应增加了反应操作难度，同时存在一定的安全隐患；其次，在形成苄氯的反应中，依然选择不利于环境友好的二氯亚砜，因此，需要进一步改进合成路线。