[发明专利]一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种多西他赛长循环脂质体冻干制剂及其制备方法。该脂质体组成成分包括多西他赛、中性磷脂、负电荷磷脂、长循环磷脂、赋形剂，该制备工艺包括制备、均质、分装、冻干等步骤，该脂质体毒副作用低、可延长药物在体内的滞留时间，提高药效，增加药物的稳定性、适合大生产，该制剂无需特殊溶剂复溶，复溶后包封率高、粒径较小且性质稳定，临床使用方便。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性的抗癌药物多西他赛脂质体冻干制剂，及该制剂的制备方法。

背景技术

多西他赛是从欧洲红豆杉中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物。最早由法国罗纳普朗克-乐安公司研制开发。它的作用机制与紫杉醇类似，能够加快微管蛋白装配成微管的速率和延长微管的长度，总的作用是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。其抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，并和紫杉醇没有交叉耐药性，对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效，而且对患有头颈癌、胃癌、胰腺癌及软组织肿瘤的患者也有较好的治疗作用。

多西他赛作为抗肿瘤药物，其毒副作用较大，又因为其在水中的溶解度很小，限制了它在体内的生物利用度。为了提高其溶解度，目前，市售制剂多西他赛多为浓缩溶液，两瓶包装，一瓶为多西他赛的吐温-80溶液，一瓶为13％的乙醇溶液，临床应用非常不便，需要先将乙醇水溶液注入多西他赛的吐温-80溶液中，充分摇匀，五分钟后观察澄明后才能用于患者，由于多西他赛不溶于水，稀释后不稳定，可能析出结晶，并在输液时发生外渗，所以制剂一旦稀释后就必须立即使用，并在规定时间内用完，否则放置数小时候多西他赛会析出，被在线过滤器过滤后导致疗效降低。另外，由于吐温-80具有溶血作用，静脉注射会引起过敏反应，使患者出现休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿等严重不良反应症状，甚至出现死亡(中国医药导报，2009，2(6)：91.史筱倩.多西他赛不良反应及分析[J])。患者给药前需预服抗过敏药物以减轻不良反应。因此，开发方便、安全的新型多西他赛制剂成为其临床应用亟待解决的问题。

脂质体作为一种新型药物载体，具有被动靶向性、降低药物毒性等优点。它可以通过渗透或被巨嗜细胞吞噬后载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。而其中的长循环脂质体，采用了聚乙二醇对脂质体进行修饰，其作用是阻止血浆蛋白吸附即调理化于脂质体表面从而减少单核吞噬细胞的摄取，延长体内循环时间，使脂质体能够有效到达病变部位，更好的发挥疗效及降低毒副作用。

用长循环脂质体包裹多西他赛后，可解决目前市售多西他赛制剂中的复合溶媒问题，降低普通注射剂所产生的不良反应发生率，延长药物在体内的滞留时间，提高药效，还可增加药物的稳定性。

CN102085189A公开了一种多西他赛脂质体无菌冻干制剂及其制备方法。此制备方法冻干时，有机溶液的量超过10％，冻干困难，对冻干系统损伤厉害，且干燥出的有机溶剂气体的后处理困难。

CN101584663A公开了一种新型的注射用多西他赛脂质体给药系统及其制备方法。此发明未对冻干后的稳定性进行详细考察，只提及一般24小时内不会析出药物。

CN101322699A和CN101322689A公开了一种多西他赛脂质体与一种多西他赛长循环脂质体及其冻干粉针的制备方法，制备方法中均使用了氯仿甲醇作为溶剂，毒性较大，不容易完全除净，安全性较差。

CN101317816A公开了一种多西他赛长循环制剂，此制剂溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜等，工业生产困难，且冻干前后脂质体的稳定性未进行描述。

CN101015547A与CN101057831A公开了一种多西紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法，此制剂的包封率不高(大于80％)，且冻干前后脂质体的稳定性未进行描述。