[发明专利]一类水溶性丙泊酚类衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一类水溶性丙泊酚类衍生物、其制备方法、使用其的麻醉方法、其作为前药的用途以及其在制备静脉麻醉药物中的用途。所述水溶性丙泊酚衍生物具有通式(I)：其中，X为H或F；Y为F或者被一个或多个F取代的烷基；Z为H或F；R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立的选自C_1‑4烷基或C_3‑6环烷基；n为1、2、3、4、5或6；W为W¹或W²；W¹为NR¹R²·A或R¹、R²各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸；W²为COOM_1/t或OPO₃(M)_2/t或PO₃(M)_2/t；M为可与酸根成盐的金属离子、铵离子或碱性氨基酸阳离子；t为M所带的电荷数。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年06月22日提交的中国专利申请201810657011.5和2018年07月11日提交的中国专利申请201810762141.5的优先权，所述申请的公开内容以其整体援引加入本文。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类水溶性丙泊酚类衍生物、使用其的麻醉方法、其作为前药的用途以及其在制备静脉麻醉药物中的用途。

背景技术

前药即前体药物(prodrug)，也称药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后释放出有活性的物质。研究和制备前药的目的在于增加原药的生物利用度、改变原药的溶解性、加强靶向性或降低药物的毒性和副作用。对于很多药物，尤其是生物利用度低、水溶性差或毒副作用大的药物而言，制成前药有着较好的优越性。一般来说，临床要求前药进入体内后能迅速分解成配体和原药，且配体无毒。释放出的原药可发挥药效，无毒的配体于身体无碍。

丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。尽管丙泊酚麻醉效果好，但是也有显而易见的局限性和缺点，最为常见的为注射部位疼痛，阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用。

鉴于此，药物学家力图通过结构改造来改变这种状态，试图对丙泊酚进行结构修饰，以期获得一种能减轻或者改善这些副作用的全身静脉麻醉药。

CN103896743A中公开了一种丙泊酚衍生物(式A)，生物活性试验表明该化合物具有良好的镇静催眠及麻醉作用。

PCT/CN2015/088341中公开了一类新型丙泊酚类衍生物(式B)，据称该类化合物具有比丙泊酚更强的麻醉活性，在动物实验上显示更大治疗指数，具有良好的临床应用前景。

其中R⁹和R¹⁰各自独立的选自C_1-4烷基或C_3-6环烷基；n、选自1或2。

拜耳公司公开了一种丙泊酚衍生物(式C)，实验数据显示，该化合物麻醉效果较好。

已公布的这些具有较强生物活性的新型丙泊酚类衍生物水溶性均很差，难以制成合适制剂，只能以乳剂的形式注射给药。不可避免地产生一系列的缺点，其中有l、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致血管栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、易引起心脏方面毒副作用等。