[发明专利]一种茚满酮中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种茚满酮中间体的制备方法，属于医药化工领域。所述方法可包括：2‑氰基溴苄或2‑氰基氯苄与丙二酸二甲酯在有机溶剂中经缩合反应，水解，脱羧，得到2‑氰基苯丙酸；再将得到2‑氰基苯丙酸与三氯化铝和助化剂反应得到4‑氰基‑1‑茚满酮。本发明无需使用剧毒的氰化试剂，具有产物纯度高，安全性好，收率高，操作简单等优点。本发明提供的方法能够有效制备茚满酮中间体，为进一步制备奥扎莫德提供有利条件。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种茚满酮中间体的制备方法。

背景技术

奥扎莫德(Ozanimod)，CAS号：1306760-87-01，一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，开发用于自身免疫性疾病的治疗。目前，该药物的多发性硬化症(MS)项目已经完成Ⅲ期临床试验。

奥扎莫德的化学结构式如下所示：

化合物4-氰基-1-茚满酮是制备奥扎莫德的重要中间体。现有技术中，制备中间体4-氰基-1-茚满酮的方法存在如下问题：

1、使用剧毒的氰化试剂，其毒性对人体是致命的；

2、使用不易得的起始原料4-溴-1-茚满酮，物料成本高。

这些限制了大规模生产的可能，不利于进一步生产开发。

发明内容

术语定义

术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。

本发明中，当原料剩余量低于投料量的0.5％时视为反应完全或反应完毕。

本发明中，室温为15℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃-28℃。

本发明中，当反应的主要原料属于量低于投料量的1％或0.5％或0.1％时，视为反应完全或反应完毕。

发明详述

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到奥扎莫德中间体。

本发明提供的方法，不需要使用剧毒的氰化试剂，安全性好，采用廉价易得的原材料，反应条件比较温和，有利于大规模生产。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：

(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。

在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；和/或

(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤中的至少之一：