[发明专利]透明质酸-g-叶酸两亲性聚合物及其应用

说明书

本发明公开了透明质酸‑g‑叶酸两亲性聚合物及其应用，主链为亲水性透明质酸、侧链为疏水性的叶酸，可高效稳定负载小分子抗癌药物，延长药物的血液循环时间；在肿瘤部位的富集量高，达到12.0%ID/g，到达肿瘤组织后，双重靶向纳米药物与肿瘤细胞表面紧密结合并通过受体介导的内吞作用有效进入肿瘤细胞内，然后在肿瘤细胞内实现药物快速释放，从而产生高效治疗作用。本发明聚合物生物相容性和可降解性好，方便排出体外；克服了药物运载效率低、肿瘤部位富集量少、细胞内吞效率低、细胞内释放慢等不足；而且本方法制备简单，原料来源丰富，所得纳米药物具有优异的冻干再分散性能，有利于大规模生产和应用。

技术领域

本发明属于聚合物纳米药物技术领域，涉及一种基于纯天然物质的生物相容性、生物可降解聚合物材料及其应用，具体涉及一种叶酸接枝的透明质酸两亲性聚合物、以及由其制备的双重靶向抗肿瘤纳米药物与应用。

背景技术

聚合物纳米粒子作为抗癌药物载体在癌症治疗方面具有显著的优势，然而现有的聚合物纳米药物在肿瘤中的分布一般为1-5%ID/g，导致药物的生物利用率差。研究者们在纳米药物表面键合靶向分子以引导纳米药物特异性地结合靶细胞并介导其细胞内吞，期望实现主动靶向治疗，从而提高疗效并降低全身毒性。此举虽然可以在一定程度上增加疗效，但一方面由于细胞表面的受体处于动态变化过程且受体-配体结合存在饱和状态，限制了单一靶向纳米药物的疗效；另一方面会增加制备成本，并可能对纳米药物的结构尺寸等造成影响。

此外，现有的纳米药物大多设计复杂，且生物相容性和生物可降解性欠佳。因此，开发可双重靶向肿瘤、制备简单、无需额外修饰靶向分子、生物相容性好、且冻干粉剂再分散性能优异的纳米药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是，提供一种叶酸接枝的透明质酸两亲性聚合物及其制备方法和应用，并基于其制备双重靶向的抗肿瘤纳米药物，提高了纳米药物在肿瘤部位的富集量，提高肿瘤细胞选择性，增强细胞的摄取能力。

为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：

透明质酸-g-叶酸两亲性聚合物，其主链为透明质酸，侧链为叶酸；所述透明质酸的分子量为8～500 kDa，优选10～100 kDa；叶酸的取代度为3～18%，优选5～15%；叶酸和透明质酸之间通过酯键连接。所述透明质酸-g-叶酸的化学结构式如下（n = 21～1325，m =0.06n～0.36n）：