[发明专利]一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法

说明书

本发明公开了一种稳定同位素标记的地美硝唑‑d3及其合成方法，以稳定同位素标记的硫酸二甲酯‑d6作为同位素标记来源,与2‑甲基‑5‑硝基咪唑反应得到稳定同位素标记的地美硝唑‑d3产物。本发明使用的稳定同位素标记原料为硫酸二甲酯‑d6，来源易得且价格低廉，合成过程简单易操作，产品分离提纯简便，得到的产品化学纯度与同位素丰度均可达到98％以上，满足作为定量检测地美硝唑含量的标准试剂的相关要求。

技术领域

本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法。

背景技术

地美硝唑，别名二甲硝咪唑，迪美唑，滴咪唑，达美素等，是一种常见兽用药品，为广谱抗厌氧菌和抗原虫药，对组织滴虫、均有杀灭作用，对球虫也有一定的抑制作用。主要用于禽弧菌性肝炎、坏死性组织、火鸡组织滴虫病、禽的毛滴虫病等的治疗，对牛的毛滴虫病也有很好的疗效。该品也可作为生长促进剂，用以促进猪、鸡的生产及提高饲料转化率。甲硝咪唑毒性低，动物耐受性好，该品在肠道中被迅速吸收，分布于各组织中，经胆道进肠、肝循环，在禽畜体内，经氧化、还原代谢后排出体外。在土壤中分解也较快，不会导致对环境的污染。但是地美硝唑具有致癌，致突变及潜在毒性等特点限制了它的广泛使用，且其主要代谢产物羟基地美硝唑同样可能具有致突变性，因此欧盟等国家和地区都把地美硝唑列为禁用的兽药，我国规定地美硝唑的最高残留限量为0。

稳定同位素标定的化合物在基础科学，如化学，材料，医药，生物工程等领域，及临床试验等领域都有着很重要的作用。很多研究人员都在试图寻找以稳定同位素标定的化合物来对药物的作用机理，循环代谢等进行深入的机理研究。同时稳定同位素稀释质谱法与LC/MS的联用技术相结合，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记的地美硝唑化合物的开发成功，将为定量地美硝唑等兽药在农残、动物体内残留，水体土壤环境等含量应用等方面提供标准试剂，为完善我国兽药制品，环境，食品安全的检测技术体系，满足我国兽药应用和环境健康发展的需求，提供重要技术支持。

目前合成地美硝唑稳定同位素标记产物地美硝唑-d3的合成路线公开文献几乎没有。因此有必要提供一个操作简单、收率较高、工艺环保的合成方法进行稳定同位素标记地美硝唑-d3的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法，可以作为定量检测地美硝唑的标准试剂；且制备过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度及氘代纯度均较高。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3的合成方法，包括以下步骤：使用2-甲基-5-硝基咪唑与硫酸二甲酯-d6进行反应制得稳定同位素标记的地美硝唑-d3产物。

进一步地，所述具体步骤过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份2-甲基-5-硝基咪唑，3.0～5.0份甲酸，1.0～1.2份硫酸二甲酯-d6，升温至80～90℃温度，在80～90℃下保温搅拌4～5小时，反应完毕后，减压浓缩出大部分甲酸，然后加入2.0～3.0份纯化水，使用质量百分浓度为30％的氢氧化钠水溶液调节PH＝1-2，过滤出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，继续使用30％的氢氧化钠水溶液调节滤液至PH＝8-10，过滤，获得稳定同位素标记的地美硝唑-d3固体产物。

本发明为提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3产物，由上述合成方法获取具有如下所示的分子结构：

本发明具有如下有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的地美硝唑及其合成方法，以同位素丰度在98atom％以上的硫酸二甲酯-d6为同位素标记来源，通过简单的一步反应合成出地美硝唑-d3，本反应合成过程简单且易于操作，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到98％以上，满足作为定量检测地美硝唑的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。

附图说明