[发明专利]一种托特罗定及其对映体的合成方法

权利要求书

1.一种托特罗定及其对映体的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：

(1)依次将肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入柱层析中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物I；

(2)以2-羟基-5-甲基肉桂醛和苯硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入硅胶柱中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物II；

所述的铑催化剂的结构通式为[RhCl(L)]₂，其中手性配体L为以下任意一种：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇和水的体积比为10:1；所使用的碱为氢氧化钾。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～4：0.001～0.1：0.001～0.5。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.005～0.01：0.005～0.025。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，肉桂醛转化为中间体33的反应温度为50～70℃；反应时间为10～12h。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二种溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，中间体33、二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛的摩尔比为1:1～10:1～5:1～5；中间体33发生还原胺化的反应温度为20～80℃；反应时间为4～15h。