[发明专利]一种托特罗定及其对映体的合成方法

说明书

本发明公开了一种托特罗定及其对映体的合成方法，属于化学合成领域。本发明以肉桂醛为原料，在铑催化剂的作用下，与(2‑羟基‑5‑甲基苯基)硼酸发生不对称芳基化反应，得到的半缩醛中间体无需纯化，直接进行还原胺化反应即可得到高光学纯的托特罗定。以2‑羟基‑5‑甲基肉桂醛和苯硼酸为起始原料，使用相同的合成方法和操作步骤，即可制备高光学纯的托特罗定对映体。本发明报道的方法具有路线简短、总收率高和立体选择性好等特点，合成的两种构型产物的ee值均大于99%。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种托特罗定及其对映体的合成方法。

背景技术

托特罗定(Tolterodine)为竞争性的M胆碱受体阻滞剂，适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。托特罗定的化学名称为(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，英文名称是(R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-3-phenyl propanamine，分子式为C₂₂H₃₁NO，CAS登记号124937-51-5，结构式如I所示。其对映体的结构式如II所示。

托特罗定及其对映体的早期合成依赖于手性拆分的方法，如专利WO2007147547A1公开的合成方法如下：

该方法以肉桂基氯为原料，经三步反应得到消旋体，最后经L-酒石酸拆分得到单一对映异构体。手性拆分需要大量的拆分试剂，原子经济性差，且操作繁琐。

为实现托特罗定及其对映体的不对称合成，近年来，研究人员开发了一系列不对称催化合成的方法，如J.Org.Chem.,2007,72:6056-6059报道了不对称合成化合物II的方法，如下所示：

该方法以2-溴-4-甲基苯酚为原料，经四步反应得到化合物II。该合成路线的总收率为47.2％，但终产物的ee(80％)值欠佳。此外，反应中三次用到贵金属催化，且第二步反应需要加压氢化。因此该方法的经济性不高、操作性不强。

Org.Lett.,2009,11:5374-5377报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：

该方法以化合物10为原料，经三步反应得到化合物I，总收率为81％，终产物的ee值为99％，是一种相对高效、高产和高对映选择性的制备化合物I的方法。与其它报道的合成方法相比，该方法的缺点在于所用原料的价格相对较贵。

Org.Lett.,2011,13:1881-1883报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：

该方法以化合物13为原料，经五步反应得到化合物I，总收率为61.4％，终产物的ee值为99％。但该路线的原料不易得，且对结构中的酚羟基进行了保护和脱保护，延长了反应路线，降低了反应的原子经济性。

Can.J.Chem.,2012,90:965–974(2012)报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：

该方法以5-甲基水杨醛为原料，经八步反应得到化合I，总收率为31.7％，终产物的ee值(90％)相对较低。此外，该路线需要对酚羟基进行保护和脱保护，延长了反应路线，并降低了原子经济性。

Tetrahedron Lett.,2018,59:537–540报道了如下不对称合成化合物I的方法：

该合成路线以5-甲基水杨醛为原料，经八步反应合成化合物I，总收率为52％。该反应路线冗长，且需要对酚羟基进行保护和脱保护，原子经济性不高。