[发明专利]一种抗炎多肽纳米药物及制备方法

说明书

本发明公开了一种抗炎多肽纳米药物及制备方法，包括抗炎多肽、pH或活性氧响应性材料、磷脂和聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，其中抗炎多肽包括膜联蛋白A1的活性N‑末端肽Ac2‑26和组织保护性多肽ARA290；抗炎多肽与pH或活性氧响应性材料的质量比为0.01:1到2:1之间，聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与pH或活性氧响应性材料的质量比为0.02:1到2.5：1之间，聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与磷脂的质量比为0.01:1到1:0.01之间。可以应用于制备急、慢性炎症相关疾病的预防和治疗药物中。给药方式包括口服、静脉注射、皮下注射、肌内注射，及以上方式之任意组合，其对炎症性肠病、腹膜炎、动脉粥样硬化等急、慢性炎症相关疾病有明显的防治作用。

技术领域

本发明涉及一种靶向微酸性和氧化应激的炎症微环境发挥抗炎作用的纳米药物，具体是一类通过响应于病灶局部低pH或活性氧微环境实现炎症性肠病、腹膜炎、动脉粥样硬化等急、慢性炎症相关疾病的靶向抗炎多肽纳米药物的组成、制备方法及其在防治炎症性肠病、腹膜炎、动脉粥样硬化等急、慢性炎症相关疾病的应用。

背景技术

炎症是由有害刺激和条件引起的适应性反应，例如感染和组织损伤。持续性炎症已成为多种疾病的关键病理基础，包括关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病等。几十年来，医学治疗试图通过拮抗负责引起炎症反应的酶、受体、基因或细胞因子的药物来抑制炎症反应。例如，非甾体类抗炎药(NSAIDs)阻断环氧合酶1(COX-1)和COX-2依赖性前列腺素的产生，是有效的镇痛药和退热药，而抗组胺药可阻断组胺受体，从而缓解过敏性炎症反应。合成的糖皮质激素干扰促炎基因表达，以抑制关节炎和哮喘等疾病中的细胞介导的免疫力。英夫利昔单抗和卡那津单抗分别中和促炎细胞因子TNF-α和IL-1β。因此，干扰炎症反应的治疗药物代表了当今临床医学中一些最常用的药物，并且在急性和慢性炎性疾病(如关节炎)防治中有一定疗效。然而，这些药物通常会引起显著的副作用，比如导致骨质疏松、胃肠道出血、肝功能受损、心血管疾病等。而生物制剂的非特异性分布经常导致多种副作用。服用英夫利昔单抗的患者中，近25％经历过至少一种严重的不良反应，如肺炎和癌症。英夫利昔单抗还会出现无应答反应的情况。因此，开发特异、有效和安全的抗炎制剂具有重要意义。

近年来，炎症的消退被认为是一种主动和严格的调节过程，是由特定的抗炎介质控制，能够抑制炎性细胞因子的表达和清除凋亡细胞和微生物。膜联蛋白A1的活性N-末端肽Ac2-26和组织保护性多肽ARA290等抗炎多肽可以抑制炎症反应的各个方面，如炎性细胞粘附和迁移，从而减少中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的浸润。与传统疗法相比，例如美沙拉嗪、阿司匹林和地塞米松等，用抗炎多肽治疗由于其可以模仿或诱导介导炎症消退的自然途径而具有很少的副作用。不过，多肽药物存在半衰期短、稳定性差、无法口服给药等问题，限制了其进一步的临床应用。

氧化应激以过量产生的活性氧(ROS)为特征，与炎症的发生密切相关。已有研究报道患有炎症性肠病的患者粘膜ROS浓度比正常人高10-100倍。此外，以硫酸葡聚糖诱导的结肠炎的小鼠结肠中的ROS水平也显着高于正常小鼠。这也与在动物模型和患者中用抗氧化剂治疗可有效减轻克罗恩病和结肠炎的结果一致。ROS主要由吞噬细胞分泌，吞噬细胞随后在炎症部位累积。ROS的快速产生是上皮细胞和吞噬细胞对致病性和共生细菌的细胞反应的基本特征。另一方面，与正常组织相比，炎症局部往往具有较低的pH。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种抗炎多肽纳米药物的组成及制备方法；采用具有pH或氧化应激响应性的纳米载体，实现抗炎多肽药物在炎性疾病部位的靶向和病灶微环境响应性释药；同时响应性纳米载体可以提高多肽药物的稳定性，尤其是活性氧响应性纳米载体能够保护其中负载的多肽药物在胃肠道不受酶解或水解。本发明还以炎症性肠病和动脉粥样硬化为模型，验证其在防治急、慢性炎症性疾病中的作用。