[发明专利]手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途

权利要求书

1.手性异吲哚酮并环六肽衍生物，其特征在于手性异吲哚酮并环六肽衍生物的化学名称为3-羟基-异吲哚酮并环(甘氨酰-脯氨酰-L-亮氨酰-脯氨酰-L-异亮氨酰-脯氨酰苄胺)，其中脯氨酸构型为纯的L型或D型，其C-3位为纯的R构型或S构型，结构式为：

其中RS表示该碳原子的手性为R或S型。

2.如权利要求1所述的手性异吲哚酮并环六肽衍生物的制备方法，其特征在于手性异吲哚酮并环六肽衍生物的制备方法是按以下步骤进行：

一、①将Boc-脯氨酸溶解在溶剂Ⅰ中，在缩合剂Ⅰ催化下与N-三甲基硅甲基苄胺缩合，再采用三氟乙酸脱去氨基端的Boc保护，得到中间产物Ⅰ；②将Boc-L-异亮氨酸溶解在溶剂Ⅱ中，在缩合剂Ⅱ催化下与中间产物Ⅰ缩合，再采用三氟乙酸脱去氨基端的Boc保护，得到中间产物Ⅱ；③将Boc-脯氨酸溶解在溶剂Ⅲ中，在缩合剂Ⅲ催化下与中间产物Ⅱ缩合，再采用三氟乙酸脱去氨基端的Boc保护，得到中间产物Ⅲ；④将Boc-L-亮氨酸溶解在溶剂Ⅳ中，在缩合剂Ⅳ催化下与中间产物Ⅲ缩合，再采用三氟乙酸脱去氨基端的Boc保护，得到中间产物Ⅳ；⑤将Boc-脯氨酸溶解在溶剂Ⅴ中，在缩合剂Ⅴ催化下与中间产物Ⅳ缩合，再采用三氟乙酸脱去氨基端的Boc保护，得到线性肽N-末端三甲基硅甲基苄基取代的五肽；步骤①中Boc-脯氨酸与缩合剂Ⅰ的摩尔比为1:(1～3)，步骤①中所述Boc-脯氨酸与N-三甲基硅甲基苄胺的量的关系为等当量；步骤①中Boc-脯氨酸的构型为纯的L-或D-脯氨酸；步骤②中Boc-L-异亮氨酸与缩合剂Ⅱ的摩尔比为1:(1～3)，步骤②中Boc-L-异亮氨酸与中间产物Ⅰ的量的关系为等当量；步骤③中Boc-脯氨酸与缩合剂Ⅲ的摩尔比为1:(1～3)，步骤③中Boc-脯氨酸与中间产物Ⅱ的量的关系为等当量，步骤③中Boc-脯氨酸的构型为纯的L-脯氨酸或D-脯氨酸；步骤④中Boc-L-亮氨酸与缩合剂Ⅳ的摩尔比为1:(1～3)，步骤④中Boc-L-亮氨酸与中间产物Ⅲ的量的关系为等当量；步骤⑤中Boc-脯氨酸与缩合剂Ⅴ的摩尔比为1:(1～3)，步骤⑤中Boc-脯氨酸与中间产物Ⅳ的量的关系为等当量；步骤⑤中Boc-脯氨酸的构型为纯的L-脯氨酸或D-脯氨酸；所述溶剂Ⅰ为卤代烃或四氢呋喃，所述溶剂Ⅱ为卤代烃或四氢呋喃，所述溶剂Ⅲ为卤代烃或四氢呋喃，所述溶剂Ⅳ为卤代烃或四氢呋喃，所述溶剂Ⅴ为卤代烃或四氢呋喃；所述缩合剂Ⅰ为2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉或二环己基碳二亚胺，所述缩合剂Ⅱ为2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉或二环己基碳二亚胺，所述缩合剂Ⅲ为2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉或二环己基碳二亚胺，所述缩合剂Ⅳ为2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉或二环己基碳二亚胺，所述缩合剂Ⅴ为2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉或二环己基碳二亚胺；

二、将线性肽N-末端三甲基硅甲基苄基取代的五肽和缚酸剂溶于溶剂中，得到反应液，将反应液的温度从室温冷却至0℃后，在温度为-10～40℃和搅拌的条件下将邻苯二甲酰甘氨酰氯溶液滴入到反应液中，然后反应1～1.5h，用水洗涤反应液3～5次，有机层用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，所得粗产品采用柱层析分离纯化，得到白色固体，即为N-三甲基硅甲基-N-苄基-邻苯二甲酰甘氨酰-D-脯-L-亮-D-脯-L-异亮-D-脯氨酰胺；所述线性肽N-末端三甲基硅甲基苄基取代的五肽与缚酸剂的摩尔比1:(4～6)；所述邻苯二甲酰甘氨酰氯溶液的浓度为(0.5～5mol/L)；所述邻苯二甲酰甘氨酰氯溶液与线性肽N-末端三甲基硅甲基苄基取代的五肽的体积比为1:(4～10)；邻苯二甲酰甘氨酰氯溶液中的溶剂为二氯甲烷或1,4-二氧六环；

三、将N-三甲基硅甲基-N-苄基-邻苯二甲酰甘氨酰-D-脯-L-亮-D-脯-L-异亮-D-脯氨酰胺溶解在溶剂中，通入氮气10～50min，在氮气保护下用紫外光照射5～120min，撤光源并结束反应；反应液浓缩后，残余物用溶剂稀释，氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化得到一对目标环肽化产物；所述溶剂为卤代烷或醇类溶剂；所述的紫外光源为Pyrex管过滤的紫外光线，其波长λ290nm；所述的一对目标环肽化产物为C-3-R型产物和C-3-S型产物。

3.根据权利要求2所述的手性异吲哚酮并环六肽衍生物的制备方法，其特征在于步骤一①～⑤所述缩合的反应温度均为10～50℃。