[发明专利]手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途

说明书

一种手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途，本发明属于合成药物化学技术领域，具体是一种新型的含有手性脯氨酸结构的异吲哚酮并环六肽类似物的制备方法，还涉及该衍生物在抗肿瘤领域的用途.本发明是要解决解决现有Phakellistatin 6环肽提取分离困难，难以满足实际需要的问题。它的化学名称为为3‑羟基‑异吲哚酮并环(甘氨酰‑脯氨酰‑L‑亮氨酰‑脯氨酰‑L‑异亮氨酰‑脯氨酰苄胺)，结构式为：方法：保留先导物中片段，将先导物中易氧化的色氨酸改造为更稳定、刚性更强的异吲哚酮片断，同时更改先导物结构中脯氨酸的构型，通过光诱导环肽反应、柱层析纯化得到手性环肽类似物。本发明用于肿瘤治疗领域。

技术领域

本发明属于合成药物化学技术领域，具体是新型的含有手性脯氨酸结构的异吲哚酮并环六肽类似物的制备方法，还涉及该衍生物在抗肿瘤领域的用途。

背景技术

肽类化合物在自然界中广泛存在，呈现多种多样的药理作用，特别是在抗菌和抗肿瘤领域有重要应用。基于肽药物的研究已成为开发新药的重要方向。

天然环七肽Phakellistatin 6是从Phakella属海绵中分离得到的一类富含脯氨酸残基的环肽化合物，化学名为环-(Pro-Phe-Pro-Trp-Leu-Pro-Ile)七肽，细胞测试研究显示其对p388白血病细胞有很强的生长抑制作用(IC₅₀＝0.18μg/mL)，因此Phakellistatin6有望成为新型抗肿瘤药物的先导化合物，在抗癌领域具有非常好的开发前景。但天然产物中含量极低，提取分离较为困难，不能满足科研和社会的需要，而目前已有资料中未见有关该化合物的合成报道。更重要的是，很多环肽的构象对其抗肿瘤活性有极其重要的影响，其中氨基酸的构型尤其值得关注。因此进一步探索手性结构对活性的影响，深入研究其药理作用，对Phakellistatin 6进行结构修饰并合成其类似物显得尤为重要。因此，基于药物设计的原理，设计结构新颖的Phakellistatin 6的环肽类似物，保留其结构的关键氨酸酸序列，去除先导物中的易氧化变质的色氨酸残基，并引入刚性较强的异吲哚酮片断，改变序列中脯氨酸的构型，从而有效提高目标化合物的稳定性和抗肿瘤活性。系统研究类似物的体外抗肿瘤活性，并与上市药物如紫杉醇进行对照，非常有希望开发出新型的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明目的是在于提供手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途，解决现有Phakellistatin 6环肽提取分离困难，难以满足实际需要的问题。

本发明手性异吲哚酮并环六肽衍生物的化学名称为3-羟基-异吲哚酮并环(甘氨酰-脯氨酰-L-亮氨酰-脯氨酰-L-异亮氨酰-脯氨酰苄胺)，其中脯氨酸构型为纯的L型或D型，其C-3位为纯的R构型或S构型，结构式为：

其中RS表示该碳原子的手性为R或S型。

本发明所述的手性异吲哚酮并环六肽衍生物的制备方法通过如下反应过程实现：

手性异吲哚酮并环六肽衍生物的制备方法是按以下步骤进行：