[发明专利]一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种仑伐替尼及其盐的制备方法，采用该方法制备仑伐替尼，工艺简单、成本低、纯度高、单个杂质含量符合规定、更易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼，分子式为C₂₁H₁₉ClN₄O₄·CH₄O₃S，化学名为4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，是由原研厂家日本卫材公司研发的口服抗癌药，规格包括4mg、10mg(以仑伐替尼计)。2015年2月，甲磺酸仑伐替尼获得FDA批准上市，商品名为LENVIMA，用于分化型甲状腺癌的治疗，2016年5月被批准用于肾细胞癌的治疗，2018年8月又被批准用于不可切除肝细胞癌的一线治疗。2015年5月，甲磺酸仑伐替尼被EMA批准用于分化型甲状腺癌的治疗，2016年8月又被批准用于肾细胞癌的治疗。2018年9月，甲磺酸仑伐替尼被原CFDA批准在国内上市，用于肝癌的治疗。

甲磺酸仑伐替尼，是一种口服的多靶点酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂。另外，甲磺酸仑伐替尼还具有选择性地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的作用。通过上述途径，甲磺酸仑伐替尼不仅能够抑制癌细胞中毛细血管的生成，还能抑制癌细胞的微生态环境，进而控制癌的生长与发展。

现有技术中可用于工业化生产仑伐替尼及其盐的合成路线，有如下三种：

第一种：以3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐(式1)为起始原料，与氯甲酸苯酯(式2)发生成酰胺反应得N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(式3)，之后化合物(式3)与环丙胺(式4)发生成脲反应生成N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-环丙脲(式5)，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式6)发生偶联反应得仑伐替尼(式7)。

专利CN1878751A、CN101337930A等介绍了第一种路线，该路线制备得到的甲磺酸仑伐替尼颜色较深，且中间体为油状物，开发合成工艺以及控制仑伐替尼的质量均较为困难。

第二种：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式6)和3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐(式1)为起始原料，在碱性条件下发生偶联反应(步骤A)，生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式8)，化合物(式8)与氯甲酸苯酯(式2)发生成酰胺反应(步骤B)，然后经分离得到{4-[(6-氨甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氯苯胺基}甲酸苯酯(式9)，而后将环丙胺(式4)进一步与该胺基甲酸苯酯(式9)发生成脲反应(步骤C)生成仑伐替尼(式7)。

专利CN101024627A中制备例366-1、实施例368-1、实施例368综合介绍了第二种路线(3步骤)，但该反应路线的总产率仅为83.7％×87.4％×34.8％＝25.5％，且并未对该反应产率如此低的原因进行进一步研究。发明人对该路线进行实验研究，发现产物包含大量式8化合物的残留，而该化合物具有基因毒性。式8化合物通过常规纯化方法例如层析和结晶难以除去。

第三种：将第二种路线中步骤B得到的式9化合物不经分离与环丙胺进行反应生成仑伐替尼(式7)，其他步骤与第二种方法基本一致。

专利CN106660964A公开了一种得到的式9化合物不经分离与环丙胺反应生成仑伐替尼的路线，即第三种路线。该路线通过加入过量的环丙胺进行反应，并最后对得到的仑伐替尼粗品进行析晶纯化得到纯度较高的仑伐替尼，解决了第二种路线中得到的终产物产率和纯度低的问题。