[发明专利]一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法

权利要求书

1.一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括：

（1）化合物1在反应试剂a中经硅烷试剂取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；

（2）化合物2与化合物3在反应溶剂b中经有机弱碱催化得化合物4；

（3）化合物4经过结晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）所述的反应温度为50~80℃；所述的反应溶剂a为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的化合物1用量为1摩尔当量；所述的硅烷试剂用量为2~5摩尔当量。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）所述的反应溶剂a为DMF、乙腈或四氢呋喃；所述的硅烷试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述的反应温度为40~70℃；所述的反应溶剂b为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的反应用碱为有机弱碱；所述的碱用量为2~6摩尔当量；所述的化合物3用量为4~8摩尔当量。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述的反应溶剂b为DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有机弱碱为三乙胺或吡啶。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的反应温度为40~60℃；所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和异丙醚一种或任意两种以上组合。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的析晶溶剂配比为化合物4：乙酸乙酯或丙酮：异丙醚或甲基叔丁基醚为1:2:2，其中所述的溶剂含水量小于0.1%。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的析晶方式为35~40℃加入0.1~1%晶种，降温至25~35℃保温析晶，再降温至0~10℃析晶。