[发明专利]一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1）化合物1经三甲基溴硅烷取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；2）化合物2与化合物3在N‑甲基吡咯烷酮中，经三乙胺催化得到化合物4；3）化合物4经过精制，得化合物5，即[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。本发明所述一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，该方法具有原料药稳定性好、生产工艺简单的优点，适合大规模商业化生产。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的制备方法，具体涉及阿德福韦酯的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是一种热不稳定性药物，易于水解。其用于长期治疗，慢性乙型肝炎的核苷酸类似物的抗病毒药物。另外，阿德福韦酯具有耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好、临床效率高等特点。因此，阿德福韦酯仍然具有较好的市场前景。原研专利CN1216062保护了无水晶型(形态1)、二水合物晶型(形态2)、甲醇溶剂化晶型(形态3)、富马酸盐晶型(形态4)，其中无水晶型为药用晶型，DSC在102℃附近有吸热峰，粉末衍射在2θ角在6.9、11.8、15.7、17.2、20.7附近存在XRD光谱峰。

原研专利CN1216062介绍了阿德福韦酯的制备路线。该路线利用化合物1([[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯)经三甲基溴硅烷取代，再经NaOH水解得到化合物2(阿德福韦)，化合物2与化合物3(特戊酸氯甲酯)在N-甲基吡咯烷酮中、三乙胺催化下得到化合物4(阿德福韦酯)：

该合成路线步骤短，原料及试剂、溶剂易于获得，操作简单，无特殊设备需求，总之该工艺较为成熟。但按照原研专利CN1216062工艺参数，得到的原料药(无水晶型)热不稳定，易于水解；稳定性较差，保质期较短；粒径较小，流动性较差，不利于后续制剂使用。

发明概述

本发明针对所述问题，发明人为增强原料药稳定性，延长原料药保质期，探索出一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，该方法操作简单，原料药收率高，原料药质量和工艺稳定，适合商业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括：

(1)化合物1在反应试剂a中经硅烷试剂取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；

(2)化合物2与化合物3在反应溶剂b中经有机弱碱催化得化合物4；

(3)化合物4经过结晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。

所述步骤(1)所述的反应温度为50～80℃；所述的反应溶剂a为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的化合物1用量为1摩尔当量；所述的硅烷试剂用量为2～5摩尔当量。

所述步骤(1)所述的反应溶剂a为DMF、乙腈或四氢呋喃；所述的硅烷试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。

所述步骤(2)所述的反应温度为40～70℃；所述的反应溶剂b为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的反应用碱为有机弱碱；所述的碱用量为2～6摩尔当量；所述的化合物3用量为4～8摩尔当量。

所述步骤(2)所述的反应溶剂b为DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有机弱碱为三乙胺或吡啶。

所述步骤(3)所述的反应温度为40～60℃；所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和异丙醚一种或任意两种以上组合。