[发明专利]一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体及天然产物的全合成方法

权利要求书

1.一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体，其特征在于，所述反应中间体用于制备Granulolactone、Echinolactone A、Radulactone和Riparol B；所述反应中间体的结构式如下：

2.一种制备如权利要求1所述的伊鲁烷型倍半萜反应中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法以1,3-环戊二酮为起始原料，经以下步骤得到所述反应中间体：

S1，卤代反应：1，3-环戊二酮与卤素经卤代反应生成3位卤代环戊烯酮；

S2，偶联反应：所述3位卤代环戊烯酮与烯基硼酸酯或烯基三烷基锡经偶联反应生成不饱和二烯酮；

S3，酯化反应：所述不饱和二烯酮与丙炔酸经酯化反应得到第一环化前体；

S4，Diels-Alder/氧化芳香化串联反应：所述第一环化前体在密封和惰性气体条件下发生Diels-Alder环化反应，再与空气接触并在加热条件下发生氧化芳香化反应，得到所述反应中间体。

3.根据权利要求2所述的一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述卤代反应的反应条件是：在卤代反应脱氧剂和卤代反应有机碱添加剂的条件下，所述1，3-环戊二酮与卤素在第一溶剂中反应，反应温度为常温，反应时间为10～15h；

S1中所述卤素为Cl₂、Br₂或I₂；

所述1，3-环戊二酮、卤素、卤代反应脱氧剂、卤代反应有机碱添加剂的物质的量之比为1：1.0～3.0：1.0～3.0：1.0～3.0。

4.根据权利要求2所述的一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体的制备方法，其特征在于，S2中所述偶联反应的反应条件是：在偶联反应催化剂和偶联反应碱添加剂条件下，所述3位卤代环戊烯酮与烯基硼酸酯或烯基三烷基锡在第二溶剂中反应，反应温度为50-80℃，反应时间为5～8h；

所述3位卤代环戊烯酮、烯基硼酸酯或烯基三烷基锡、偶联反应催化剂和偶联反应碱添加剂的物质的量之比是1：1.3～4.0：0.02～0.15：1.5～4.5。

5.根据权利要求2所述的一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体的制备方法，其特征在于，S3中所述酯化反应的反应条件是：在脱水剂和酯化反应催化剂的条件下，所述不饱和二烯酮与丙炔酸在第三溶剂中反应，反应温度为-5～0℃，反应时间1.5～3.0h；

所述不饱和二烯酮、丙炔酸、脱水剂和酯化反应催化剂的物质的量之比是1：1.0～5.0：1.5～5.0：0.01～0.1。

6.一种伊鲁烷型倍半萜中Granulolactone、Echinolactone A、Radulactone和RiparolB的全合成方法，其特征在于，所述全合成方法采用权利要求1～5任一项所述的反应中间体经双烷基化反应得到所述Echinolactone A；还原所述Echinolactone A得到所述Radulactone；对所述Echinolactone A的酮羰基进行Clemmensen还原反应得到所述Granulolactone；最后还原所述Granulolactone得到所述Riparol B；所述全合成方法具体包括以下步骤：

步骤1，制备Echinolactone A：在强碱条件下，所述反应中间体与碘甲烷经过双烷基化反应，得到Echinolactone A；

步骤2，制备Radulactone：采用NaBH₄或BH₄还原Echinolactone A得到Radulactone；

步骤3，制备Granulolactone：利用活泼金属Zn或Hg或Fe对Echinolactone A进行Clemmensen还原反应得到Granulolactone；

步骤4，制备Riparol B：采用DIBAL-H或LiAlH₄或LiHBEt₃或红铝还原Granulolactone得到Riparol B。

7.一种伊鲁烷型倍半萜中Granulolactone和Riparol B的合成方法，其特征在于，所述合成方法是以3，3-二甲基-环戊酮代替所述1，3-环戊二酮，经权利要求2～5任一项所述的S1～S4反应得到Granulolactone，再将Granulolactone还原得到Riparol B； 所述合成方法包括如下步骤：

1)卤代反应：3，3-二甲基-环戊酮经卤代反应可生成烯基卤化合物；

或，

3，3-二甲基-环戊酮在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，生成三氟甲磺酸烯醇酯；

2)偶联反应：烯基化合物与试剂经Suzuki交叉偶联反应或者Stille交叉偶联反应生成二烯化合物；

3)酯化反应：二烯化合物与丙炔酸经Keck酯化反应形成第二环化前体；

4)Diels-Alder/氧化芳香化串联反应：在耐压密封管中加热首先发生Diels-Alder环化反应，接着与空气接触并在加热条件下发生氧化芳香化反应，最后经过串联反应生成天然产物Granulolactone；

5)制备Riparol B：利用DIBAL-H或LiAlH₄或LiHBEt₃或红铝还原Granulolactone可获得天然产物Riparol B。